細胞の張力を制御するHippo-YAPシグナル伝達系の肝形成における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17H03982
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2017年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 肝臓 / 細胞張力 / MDCK細胞 / YAP / サイズ / 品質管理 / Hippo-YAP / FRET / 張力 / シグナル伝達系 / Hippo / バイオセンサー / 細胞排除 / 肝細胞

研究成果の概要

肝臓を含む器官は、細胞増殖を介して、適切サイズに成長し、維持される。国内外を通じて、器官のサイズと品質を制御する分子機構の解明は重要課題である。我々はメダカ変異体の単離と解析から転写共役因子YAPが細胞張力を介して、3D器官形成に必須の役割を果たしていること、また、イヌ腎上皮細胞MDCKに活性型YAPを発現させると、隣接細胞に圧力が誘導され、YAP発現細胞が頂端面に押し出されることを明らかにしている。本研究では、１）マウス肝臓においてはYAP依存的に障害肝細胞が排除されること、２）イヌ腎上皮細胞MDCKにおけるYAP依存的細胞排除にはプロスタグランジンE2が必須の役割を果たすことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

器官のサイズ制御と品質管理の分子機構の解明は、国内外を通じて重要で興味深い研究課題である。がん原遺伝子産物YAPが、細胞数の調節を介して器官サイズ制御に関与するという発見は多くの研究者に驚きをもって迎えられた。我々はYAPが細胞張力の調節を介して3D器官形成に関与することを見出した。また、異常細胞の排除の調節を介して器官の品質管理の制御にも関与することを示唆した。以上の研究成果は、器官のサイズと品質を制御する分子機構の一端を解明した学術的意義がある。また、再生医学の基盤研究として社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin E2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP-mediated cell competition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara E, Nagaoka Y, Okuno T, Kofuji S, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Kamimura K, Terai S, Yokomizo T, Sugimoto Y, Fujita Y, Suzuki A, Nishina H.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 25(3) 号: 3 ページ: 197-214
  • DOI: 10.1111/gtc.12750
  • NAID: 120006873037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Hippo-YAP Pathway Regulates 3D Organ Formation and Homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Erika、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 10 号: 4 ページ: 122-122
  • DOI: 10.3390/cancers10040122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erratum: YAP determines the cell fate of injured mouse hepatocytes in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamura Norio、Hata Shoji、Itoh Tohru、Tanaka Minoru、Nishio Miki、Itoh Michiko、Ogawa Yoshihiro、Terai Shuji、Sakaida Isao、Suzuki Akira、Miyajima Atsushi、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 16017-16017
  • DOI: 10.1038/ncomms16146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-dependent motor dysfunction due to neuron-specific disruption of stress-activated protein kinase MKK7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki T, Deki-Arima N, Kaneko A, Miyamura N, Iwatsuki M, Matsuoka M, Fujimori-Tonou N, Okamoto-Uchida Y, Hirayama J, Marth JD, Yamanashi Y, Kawasaki H, Yamanaka K, Penninger JM, Shibata S, Nishina H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 7348-7348
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07845-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endosomal phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsudaira, T., K. Mukai, T. Noguchi, J. Hasegawa, T. Hatta, S. Iemura, T. Natsume, N. Miyamura, H. Nishina, J. Nakayama, K. Semba, T. Tomita, S. Murata, H. Arai, and T. Taguchi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 651-651
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01255-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MOB1-YAP1/TAZ-NKX2.1 axis controls bronchioalveolar cell differentiation, adhesion and tumour formation. Oncogene (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K, Goto H, Nishio M, Kawamura K, Yanagi S, Nishie W, Sasaki T, Maehama T, Nishina H, Mimori K, Nakano T, Shimizu H, Mak TW, Nakao K, Nakanishi Y, Suzuki A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 29 ページ: 4201-4211
  • DOI: 10.1038/onc.2017.58
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human Papillomavirus 16 E6 Upregulates APOBEC3B via the TEAD Transcription Factor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Takeuchi T, Ishii Y, Yugawa T, Kiyono T, Nishina H, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 91 号: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.02413-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4 (2017)
  • 著者名/発表者名: J. Negishi, Y. Omori, M. Shindo, H. Takanashi, S. Musha, S. Nagayama, J. Hirayama, H. Nishina, T. Nakakura, C. Mogi, K. Sato, F. Okajima, Y. Mochimaru, H. Tomura
  • 雑誌名: J. Recept. Signal Transduct. Res. 巻: 37 号: 4 ページ: 401
  • DOI: 10.1080/10799893.2017.1298130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel YAP1 Activator, Identified by Transcription-Based Functional Screen, Limits Multiple Myeloma Growth (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Junichi、Inami Kazutoshi、Michishita Fumiyoshi、Jiang Xinliang、Iwasa Hiroaki、Nakagawa Kentaro、Ishigami-Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Miyamura Norio、Hirayama Jun、Nishina Hiroshi、Nogawa Daichi、Yamamoto Kouhei、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 16 号: 2 ページ: 197-211
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-17-0382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] YAP is essential for 3D organogenesis withstanding gravity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asaoka Y, Nishina H, Furutani-Seiki M.
  • 雑誌名: Dev Growth Differ. 巻: 59 号: 1 ページ: 52-58
  • DOI: 10.1111/dgd.12338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Hippo-YAP Pathway Regulates liver size and homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: The Cold Spring Harber Asia conference on Liver, Biology, Diseases & Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脊椎動物の3D器官形成と維持 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仁科 博史
  • 学会等名: 国立医薬品食品衛生研究所
  • 招待講演
• [学会発表] 高次神経活動を制御するJNKシグナル (2019)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第92回日本生化学大会
  • 招待講演
• [学会発表] 脊椎動物の3D器官形成と維持 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 脊椎動物の3D器官形成と維持
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓の形成と維持機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 市原明先生追悼シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] YAP acts as a stress sensor that induces elimination of injured hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: FASEB Fundamental Biology and Pathophysiology of the Liver
  • 国際学会
• [学会発表] Active Yes-associated protein (YAP) induces mammalian cell extrusion in vitro and in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 9th Xiamen Winter Symposium, Xiamen,China
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脊椎動物の3D器官構築と維持 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第29回加藤記念研究助成特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] 異常肝細胞排除による品質管理機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第25回肝細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] The Hippo-YAP pathway regulates 3D liver formation and homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 86th LGS seminar
  • 招待講演
• [学会発表] YAP determines the cell fate of injured mouse hepatocytes in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: The 2017 Cold Spring Harboe Asia Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 分子細胞生物学 第8版 (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Lodishほか、榎森 康文、堅田 利明、須藤 和夫、富田 泰輔、仁科 博史、山本 啓一
  • 総ページ数: 1108
  • 出版者: 東京化学同人
  • ISBN: 9784807909766