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トランスポーターによる多剤耐性・病原性発現機構解明と新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17H03983
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物系薬学
研究機関大阪大学

研究代表者

西野 邦彦  大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (30432438)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2017年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
キーワード細菌 / 感染症 / 多剤耐性 / 化学療法 / トランスポーター / MacAB / RamR / 阻害剤 / 病原性 / サルモネラ / 薬剤排出 / マクロライド / 発現制御 / 構造 / 抗菌薬 / 薬剤感受性
研究成果の概要

近年、細菌ゲノムには多剤排出トランスポーターをコードしている遺伝子が数多く存在することが分かってきた。本研究では、多剤耐性化におけるトランスポーターと制御ネットワークの役割について解析を行うとともに、トランスポーターの基質認識・輸送機構を明らかにする。汁酸の構成成分により、トランスポーターが誘導され、この発現誘導がアクティベーターのRamAに対する抑制性因子RamRに依存していることが分かった。複数の入り口を使用することで、薬剤排出ポンプは、様々な物理化学的特性を持つ複数の薬物の認識と輸送を行っていることが分かった。ABC型薬剤排出トランスポーターMacABに対する阻害候補化合物を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で発見した、多剤排出トランスポーターの制御機構や基質輸送機構は、将来、多剤耐性を克服する新たな薬の開発につながると考えられる。また、発見したMacABトランスポーターを阻害する化合物は、トランスポーターの生理的役割や薬剤耐性における役割を含め、この排出トランスポーターの機能分析に役立つ可能性がある。 さらに、MacABはマクロライド耐性と細菌の毒性の両方に関連しているため、MacAB阻害剤の開発は、抗菌薬と阻害剤の組み合わせ、または阻害剤のみを使用して、薬物耐性と毒性を低減する新しい治療アプローチに貢献する可能性がある。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2020 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 1件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 6件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] 香港大学(中国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] 国立農学研究所(フランス)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] 香港大学(香港特別行政区 中国)

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [国際共同研究] 国立農学研究所(フランス)

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] An efflux inhibitor of the MacAB pump in Salmonella enterica serovar Typhimurium2020

    • 著者名/発表者名
      Ami Yamagishi, Sohei Nakano, Seiji Yamasaki, and Kunihiko Nishino
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: 64 号: 3 ページ: 182-188

    • DOI

      10.1111/1348-0421.12765

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 13-(2-Methylbenzyl) Berberine Is a More Potent Inhibitor of MexXY-Dependent Aminoglycoside Resistance than Berberine2019

    • 著者名/発表者名
      Kotani Kenta、Matsumura Mio、Morita Yuji、Tomida Junko、Kutsuna Ryo、Nishino Kunihiko、Yasuike Shuji、Kawamura Yoshiaki
    • 雑誌名

      Antibiotics

      巻: 8 号: 4 ページ: 212-212

    • DOI

      10.3390/antibiotics8040212

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Native CRISPR-Cas-Mediated Genome Editing Enables Dissecting and Sensitizing Clinical Multidrug-Resistant P. aeruginosa2019

    • 著者名/発表者名
      Xu Zeling、Li Ming、Li Yanran、Cao Huiluo、Miao Lu、Xu Zhaochao、Higuchi Yusuke、Yamasaki Seiji、Nishino Kunihiko、Woo Patrick C.Y.、Xiang Hua、Yan Aixin
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 29 号: 6 ページ: 1707-1717

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.10.006

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Regulation of the Expression of Bacterial Multidrug Exporters by Two-Component Signal Transduction Systems2018

    • 著者名/発表者名
      Kunihiko Nishino
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol

      巻: 1700 ページ: 239-251

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-7454-2_13

    • ISBN
      9781493974528, 9781493974542
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Large-Scale Femtoliter Droplet Array for Single Cell Efflux Assay of Bacteria2018

    • 著者名/発表者名
      Iino Ryota、Sakakihara Shouichi、Matsumoto Yoshimi、Nishino Kunihiko
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 1700 ページ: 331-341

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-7454-2_18

    • ISBN
      9781493974528, 9781493974542
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multiple entry pathways within the efflux transporter AcrB contribute to multidrug recognition2018

    • 著者名/発表者名
      Martijn Zwama, Seiji Yamasaki, Ryosuke Nakashima, Keisuke Sakurai, Kunihiko Nishino, and Akihito Yamaguchi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 号: 1 ページ: 124-124

    • DOI

      10.1038/s41467-017-02493-1

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 若手が拓く微生物薬学:多剤耐性菌と闘う2017

    • 著者名/発表者名
      Yuji Morita, Kunihiko Nishino
    • 雑誌名

      薬学雑誌

      巻: 137 号: 4 ページ: 371-372

    • DOI

      10.1248/yakushi.16-00235-F

    • NAID

      130005529529

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • 年月日
      2017-04-01
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] 耐性菌感染症の克服に向けた薬剤排出ポンプの構造解析と新規治療薬開発2017

    • 著者名/発表者名
      Seiji Yamasaki, Ryosuke Nakashima, Keisuke Sakurai, Akihito Yamaguchi, and Kunihiko Nishino
    • 雑誌名

      薬学雑誌

      巻: 137 号: 4 ページ: 377-382

    • DOI

      10.1248/yakushi.16-00235-2

    • NAID

      130005529522

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • 年月日
      2017-04-01
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of drug efflux pumps in bacterial drug resistance2017

    • 著者名/発表者名
      Kunihiko Nishino
    • 雑誌名

      Antibiotics & Chemotherapy

      巻: 33(5) ページ: 1029-1039

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] Hoisting-Loop in Bacterial Multidrug Exporter AcrB Is a Highly Flexible Hinge That Enables the Large Motion of the Subdomains2017

    • 著者名/発表者名
      Zwama M, Hayashi K, Sakurai K, Nakashima R, Kitagawa K, Nishino K, Yamaguchi A
    • 雑誌名

      Front Microbiol

      巻: 8 ページ: 2095-2095

    • DOI

      10.3389/fmicb.2017.02095

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Bacterial Multidrug Efflux Systems2019

    • 著者名/発表者名
      Kunihiko Nishino
    • 学会等名
      Symposium on Bacterial Multidrug Efflux Systems at University of Hong Kong
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Antibiotic-Resistant Bacteria: Multidrug Efflux Systems2019

    • 著者名/発表者名
      Kunihiko Nishino
    • 学会等名
      JPIAMR Workshop in Asia
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 多剤耐性菌の脅威と新たな創薬戦略2018

    • 著者名/発表者名
      西野邦彦
    • 学会等名
      日本薬学会年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グラム陰性菌の多剤排出システムと阻害機構2017

    • 著者名/発表者名
      西野邦彦
    • 学会等名
      薬剤耐性(AMR)シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グラム陰性菌の薬剤排出トランスポーターと多剤耐性における役割2017

    • 著者名/発表者名
      西野邦彦
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation and Function of Multidrug Exporters2017

    • 著者名/発表者名
      Kunihiko Nishino
    • 学会等名
      Kickoff Meeting (JSPS Symposium) for the ZIAM/GBB and ISIR/IPR collaboration (at University of Groningen)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] Bacterial Multidrug Exporters2018

    • 著者名/発表者名
      Akihito Yamaguchi, Kunihiko Nishino
    • 総ページ数
      355
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      9781493974528
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 大阪大学産業科学研究所

    • URL

      https://www.sanken.osaka-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 生体分子制御科学研究分野(西野研)

    • URL

      https://www.sanken.osaka-u.ac.jp/organization/thi/thi_06/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2022-08-22  

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