筋線維芽細胞に特異的に発現する受容体をターゲットにした、革新的線維化治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H03984
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80464387)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 線維化 / 受容体 / 筋線維芽細胞 / 心臓

研究成果の概要

線維化とは、組織にコラーゲンなどの細胞外マトリックス蛋白質が過剰に産生された状態であり、組織を硬くすること等により、各種臓器の機能を大きく低下させる。組織の線維化は、コラーゲン等を産生する筋線維芽細胞という細胞群によって実行される。筋線維芽細胞は、組織が正常な時にはほとんど存在せず、炎症などを契機に様々な細胞から生じる。我々は、心臓、肺、肝臓においてこの筋線維芽細胞に特異的に発現するマーカー受容体を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

筋線維芽細胞研究のボトルネックの一つは、厳密な意味での筋線維芽細胞特異的なマーカー受容体が未だ同定されていないことであった。私たちの研究によりそのような受容体が明らかとなった。従って、学術的な意味を持つと考える。この受容体に対する抗体などが作成できれば、筋線維芽細胞特異的な薬剤送達が可能になるなど新たな線維化治療法開発への展開が見込まれる。従って線維化研究にブレークスルーをもたらす可能性があり、社会的意義を持つと考える。

研究成果

• [国際共同研究] Indiana University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1. Yuma Horii, Michio Nakaya, Hiroki Ohara, Hiroaki Nishihara, Kenji Watari, Akiomi Nagasaka, Takeo Nakaya, Yuki Sugiura, Toshiaki Okuno, Tomoaki Koga, Akira Tanaka, Takehiko Yokomizo and Hitoshi Kurose
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efferocytosis during myocardial infarction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Yoshimura, Akiomi Nagasaka, Hitoshi Kurose, & Michio Nakaya
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: in press
  • NAID: 40022279056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic carcinoma metastasis to a lung carcinoma lesion and pulmonary fibrotic regions, overtaking the stromal microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: 2. Takeo Nakaya, Masaya Sogabe, Shin-ichi Yamamoto, Kentaro Tsuji, Michio Nakaya, Toshiro Niki, Shunsuke Endo, and Akira Tanaka
  • 雑誌名: Medicine 巻: e15888 号: 24 ページ: e15888-e15888
  • DOI: 10.1097/md.0000000000015888
  • 査読あり
• [雑誌論文] The MAPK Erk5 is necessary for proper skeletogenesis involving a Smurf-Smad-Sox9 molecular axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iezaki T, Fukasawa K, Horie T, Park G, Robinson S, Nakaya M, Fujita H, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Yoneda Y, Takarada T, Guo XE, Kurose H, Hinoi E.
  • 雑誌名: Development 巻: 145 号: 14 ページ: 164004-164004
  • DOI: 10.1242/dev.164004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complex formation between the vasopressin 1b receptor, β-arrestin-2, and the μ-opioid receptor underlies morphine tolerance (2018)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu TA, et al.
  • 雑誌名: Nat Neurosci 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 820-833
  • DOI: 10.1038/s41593-018-0144-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uncovering the arrhythmogenic potential of TRPM4 activation in atrial-derived HL-1 cells using novel recording and numerical approaches (2017)
  • 著者名/発表者名: Hu Yaopeng、Duan Yubin、Takeuchi Ayako、Hai-Kurahara Lin、Ichikawa Jun、Hiraishi Keizo、Numata Tomohiro、Ohara Hiroki、Iribe Gentaro、Nakaya Michio、Mori Masayuki X.、Matsuoka Satoshi、Ma Genshan、Inoue Ryuji
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 113 号: 10 ページ: 1243-1255
  • DOI: 10.1093/cvr/cvx117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The proton-sensing G protein-coupled receptor T-cell death-associated gene 8 (TDAG8) shows cardioprotective effects against myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka A, Mogi C, Ono H, Nishi T, Horii Y, Ohba Y, Sato K, Nakaya M, Okajima F, Kurose H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 7812-7812
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07573-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechano-sensitivity of mitochondrial function in mouse cardiac myocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Iribe Gentaro、Kaihara Keiko、Yamaguchi Yohei、Nakaya Michio、Inoue Ryuji、Naruse Keiji
  • 雑誌名: Progress in Biophysics and Molecular Biology 巻: 130 ページ: 315-322
  • DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2017.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dioxin-induced increase in leukotriene B4 biosynthesis through the aryl hydrocarbon receptor and its relevance to hepatotoxicity owing to neutrophil infiltration (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda Tomoki、Komiya Yukiko、Koga Takayuki、Ishida Takumi、Ishii Yuji、Kikuta Yasushi、Nakaya Michio、Kurose Hitoshi、Yokomizo Takehiko、Shimizu Takao、Uchi Hiroshi、Furue Masutaka、Yamada Hideyuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 25 ページ: 10586-10599
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.764332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Assay to Determine Phagocytosis of Apoptotic Cells by Cardiac Macrophages and Cardiac Myofibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuma Horii, Shoichi Matsuda, Kenji Watari, Akiomi Nagasaka, Hitoshi Kurose, Michio Nakaya
  • 雑誌名: Bio-protocol 巻: 7 号: 18 ページ: 18-18
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phagocytosis Assay of Necroptotic Cells by Cardiac Myofibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuma Horii, Shoichi Matsuda, Kenji Watari, Akiomi Nagasaka, Hitoshi Kurose, Michio Nakaya
  • 雑誌名: Bio-protocol 巻: 7 号: 18 ページ: 18-18
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 筋線維芽細胞に焦点を当てた線維化治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
  • 招待講演
• [学会発表] 機械的刺激を感知し、組織の線維化を促進する転写共役因子の機能解析とそれを基盤とした新規線維化治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第1回日本メカノバイオロジー 研究会
• [学会発表] 心疾患時の死細胞貪食における筋線維芽細胞の役割、仲矢道雄, 第61回日本結合組織学会, 2019/5/31,国内, 口頭 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄,
  • 学会等名: 第61回日本結合組織学会
• [学会発表] プロトン感知性GPCR（GPR4）に着目した心筋梗塞時におけるpH低下の生理的影響の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻野瑠星、伊藤峻太、渡健治、長坂明臣、仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2019
• [学会発表] Smad6を安定化させ、BMPシグナルを抑制するユビキチンリガーゼの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣中貴則、大場悠生、長坂明臣、仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2019
• [学会発表] Smad6を安定化し、BMPシグナルを抑制するユビキチンリガーゼの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣中貴則、大場悠生、長坂明臣、仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 筋線維芽細胞の機能を制御する新たな分子の探索と同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第3回 Fibrosis
  • 招待講演
• [学会発表] Phagocytosis of dead cells by myofibroblasts during myocardial infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya
  • 学会等名: The 4th Japan-Taiwan Joint Symposium for Pharmaceutical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心疾患と死細胞貪食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第16回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋梗塞時の筋線維芽細胞による死細胞貪食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 第50回日本結合組織学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of an E3 ubiquitin ligase that stabilizes Smad6 and inhibits BMP signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya, Yuki Ohba，Takanori Hironaka，Hidetaka Kosako，Hitoshi Kurose
  • 学会等名: 12th International BMP Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac myofibroblasts contribute to removal of dead cells from hypertrophic heart (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya
  • 学会等名: Japan Australia Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] 心筋梗塞時における死細胞の貪食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬学会, 第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] 死細胞の貪食と心疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 基礎と臨床から循環器疾患を考える会
  • 招待講演
• [学会発表] 死細胞の貪食と心疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 福岡大学アニマルセンター講演会＆研究推進部研究会
  • 招待講演
• [学会発表] BLT1は心筋梗塞時における炎症を悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀井 雄真、仲矢 道雄、西原 弘朗、大原 広貴、渡 健治、長坂 明臣、黒瀬 等
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017
• [学会発表] BLT1は心筋梗塞時における炎症を悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀井 雄真、仲矢 道雄、西原 弘朗、大原 広貴、渡 健治、長坂 明臣、黒瀬 等
  • 学会等名: 第70回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] GRK2は、Smad6を介してBMPによる骨芽細胞の分化を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大場悠生、仲矢道雄、小迫英尊、長坂明臣、黒瀬等
  • 学会等名: 第16回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
• [学会発表] 心筋梗塞時におけるプロトン感知性受容体（GPR4）の役割解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤峻太、萩原柾、渡健治、長坂明臣、仲矢道雄、黒瀬等,
  • 学会等名: 第55回 日本薬学会九州支部会
• [学会発表] プロトン感知性受容体(TDAG8)に着目した心筋梗塞時におけるpH低下の生理的影響の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長坂 明臣, 小野達貴, 仲矢 道雄, 黒瀬 等
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017
• [学会発表] 心筋梗塞モデルマウスにおける心筋梗塞時のpH低下のin vivoイメージング (2017)
  • 著者名/発表者名: 萩原柾、長坂明臣、伊藤峻太、仲矢道雄、廣瀬謙造、浅沼大祐、黒瀬等
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [図書] 生化学 「心筋梗塞時における死細胞貪食」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本生化学会
• [図書] 医学のあゆみ 「心筋梗塞時の筋線維芽細胞による死細胞の貪食」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 医学のあゆみ vol.264 No.11 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 九州大学大学院薬学研究院 薬効安全性学分野
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp
• [備考] 九州大学大学院 薬学研究院 薬効安全性学分野
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp
• [産業財産権] 線維化疾患の予防または治療 (2020)
  • 発明者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 権利者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国
• [産業財産権] 線維化疾患の予防または治療 (2019)
  • 発明者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 権利者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-030791
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 線維化疾患の予防又は治療剤及びその使用 (2017)
  • 発明者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 権利者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-084769
  • 出願年月日: 2017