全脳イメージング法による精神疾患の病態と治療機序の新たな薬理学的研究法の確立

• 研究課題/領域番号: 17H03989
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30240849)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: 精神疾患 / 全脳イメージング / 全脳活動地図 / 仮説フリー / 全脳イメージ / 全脳 / FAST / 神経薬理学 / 画像 / 共焦点顕微鏡 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 薬理学

研究成果の概要

精神疾患は、脳の機能統合の障害・破綻からなる病態であるが、その理解と治療機序には未だ不明な点が多い。特にこれまで実施されてきた仮説に基づく特定の脳部位の解析だけでは、精神疾患の解明には不十分であり、すべての脳細胞を観察しデータ駆動型に解析することが求められている。そこで本課題では、種々の精神疾患モデルマウスや薬物投与後の全脳活動マッピングを行い、それらを仮説フリーに解析し、病態機序や治療薬機作の一端を明らかにした。本成果により、今回用いた解析手法が新たな薬理学的研究法として有用であり、精神疾患研究の推進に貢献することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題の成果は、病態に伴う全脳活動の捕捉に加え、既存薬がそれをどのように変化させて治療効果を発揮するのか、さらには新規候補薬による変化パターンを解析し、それらの結果を行動薬理学にも結び付けることによって、有効性や治療効果の機序を解明するものである。高用量による有害作用の機序についても同様に解析できる。動物モデル等を用いた精神疾患の前臨床研究が、新規候補薬のヒト疾患での有効性と有害作用を必ずしも十分に予測できない、”lost-in-translation”の克服に本研究成果が貢献し、社会的急務の中枢創薬が加速することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Los Angeles/Northwestern University/New York Medical College(米国)
• [国際共同研究] University of Pecs/University of Szeged/University of Debrecen(ハンガリー)
• [国際共同研究] University of Bristol(英国)
• [国際共同研究] University of Heidelberg(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Liege(ベルギー)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, (33名中略）, Hashimoto R, (37名中35番目）,Hashimoto H, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 859-859
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14697-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct visualization of an antidepressant analog using surface-enhanced Raman scattering in the brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Masato Tanuma, Atsushi Kasai, Kazuki Bando, Naoyuki Kotoku, Kazuo Harada, Masafumi Minoshima, Kosuke Higashino, Atsushi Kimishima, Masayoshi Arai, Yukio Ago, Kaoru Seiriki, Kazuya Kikuchi, Satoshi Kawata, Katsumasa Fujita, Hitoshi Hashimoto
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 号: 6
  • DOI: 10.1172/jci.insight.133348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-brain block-face serial microscopy tomography at subcellular resolution using FAST. (2019)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Niu M, Naka Y, Tanuma M, Igarashi H, Yamaura K, Hayata-Takano A, Ago Y, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Nat Protoc. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1509-1529
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0148-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Psychiatric-disorder-related behavioral phenotypes and cortical hyperactivity in a mouse model of 3q29 deletion syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Yokoyama K, Seiriki K, Naka Y, Matsumura K, Kondo M, Yamamoto K, Hayashida M, Kasai A, Ago Y, Nagayasu K, Hayata-Takano A, Takahashi A, Yamaguchi S, Mori D, Ozaki N, Yamamoto T, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44(12) 号: 12 ページ: 2125-2135
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0441-5
  • NAID: 130007811380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mS-11, a mimetic of the mSin3-binding helix in NRSF, ameliorates social interaction deficits in a prenatal valproic acid-induced autism mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawase H, Ago Y, Naito M, Higuchi M, Hara Y, Hasebe S, Tsukada S, Kasai A, Nakazawa T, Mishina T, Kouji H, Takuma K, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Pharmacol Biochem Behav. 巻: 176 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2018.11.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 印刷中 号: 22 ページ: 4208-4220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2468-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] VPAC1 receptors play a dominant role in PACAP-induced vasorelaxation in female mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ivic I, Balasko M, Fulop BD, Hashimoto H, Toth G, Tamas A, Juhasz T, Koller A, Reglodi D, Solymar M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 1 ページ: e0211433-e0211433
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0211433
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Serotonin2c Receptor Polymorphisms With Antipsychotic Drug Response in Schizophrenia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Li J, Hashimoto H, Meltzer HY.
  • 雑誌名: Front Psychiatry. 巻: 10 ページ: 58-58
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2019.00058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] β-Arrestin1 and 2 differentially regulate PACAP-induced PAC1 receptor signaling and trafficking. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y, Hayata-Takano A, Moriguchi K, Nakazawa T, Ago Y, Kasai A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 5 ページ: e0196946-e0196946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unbiased compound screening with a reporter gene assay highlights the role of p13 in the cardiac cellular stress response (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, Hirouchi T, Kasai A, Higashi S, Hiraki N, Tanaka S, Nakazawa T, Nunomura K, Lin B, Omori A, Hayata-Takano A, Kim YJ, Doi T, Baba A, Hashimoto H, Shintani N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495(2) 号: 2 ページ: 1992-1997
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeted knockdown of the mitochondria-localized protein p13 protects against experimental parkinsonism (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, Ogura S, Kasai A, Nakazawa T, Ikeda K, Higashi S, Isotani A, Baba K, Mochizuki H, Fujimura H, Ago Y, Hayata-Takano A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 19(3) 号: 3
  • DOI: 10.15252/embr.201744860
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accelerated pre-senile systemic amyloidosis in PACAP knockout mice - a protective role of PACAP in age-related degenerative processes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Reglodi D, Jungling A, Longueesp R, Kriegsmann J, Casadonte R, Kriegsmann M, Juhasz T, Bardosi S, Tamas A, Fulop BD, Kovacs K, Nagy Z, Sparks J, Miseta A, Mazzucchelli G, Hashimoto H, Bardosi A.
  • 雑誌名: J. Pathol. 巻: 245 号: 4 ページ: 478-490
  • DOI: 10.1002/path.5100
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishitani N, Nagayasu K, Asaoka N, Yamashiro M, Andoh C, Nagai Y, Kinoshita H, Kawai H, Shibui N, Liu B, Hewinson J, Shirakawa H, Nakagawa T, Hashimoto H, Kasparov S, Kaneko S.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44 号: 4 ページ: 721-732
  • DOI: 10.1038/s41386-018-0254-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-speed and scalable whole-brain imaging in rodents and primates (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Schulze W, Niu M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Inoue K, Uezono S, Takada M, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Waschek JA, Ago Y, Tanaka KF, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Kunii Y, Hino M, Matsumoto J, Yabe H, Nagai T, Fujita K, Matsuda T, Takuma K, Baba A, Hashimoto H
  • 雑誌名: Neuron 巻: 94 号: 6 ページ: 1085-1100
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired extinction of cued fear memory and abnormal dendritic morphology of the prelimbic and infralimbic cortices in VPAC2 receptor (VIPR2)-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Hayata-Takano A, Kawanai T, Yamauchi R, Takeuchi S, Cushman JD, Rajbhandari AK, Fanselow MS, Hashimoto H, Waschek JA
  • 雑誌名: Neurobiology of Learning and Memory 巻: 145 ページ: 222-231
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 高精細全脳イメージングによる精神・神経疾患の分子病態研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本均
  • 学会等名: 新潟脳神経研究会特別例会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳疾患の病態解析と創薬へ向けたアンバイアス全脳イメージング (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本均
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Whole-brain analysis of the NMDA receptor antagonist-induced neuronal activation in mice using high-speed and high-resolution imaging system FAST (block-face serial microscopy tomography) (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Seiriki, Atsushi Kasai, Takanobu Nakazawa, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia, Advances in Optical Imaging of Living Cells & Organisms: Focus on the Brain
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • 学会等名: 第48回日本神経精神薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of miR-132 in PACAP-dependent morphological changes of dendritic spines (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A., Kijima H., Kamo T., Shintani Y., Ago Y., Seiriki K., Nakazawa T., Shintani N., Hashimoto H.
  • 学会等名: CINP2018
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-brain mapping of neuronal activity in mice after social defeat stress (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Igarashi, A. Kasai, M. Niu, K. Seiriki, T. Kuwaki, M. Tanuma, S. Yamaguchi, T. Nakazawa, H.Hashimoto
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Protein kinase D2 ( PRKD2 ) regulates embryonic neural development (2018)
  • 著者名/発表者名: M.Baba, K. Matsumura, T. Nakazawa, K. Nagayasu, A. Kasai, K. Takuma, H. Hashimoto
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] The de novo Q1042R POGZ mutation in sporadic ASD disrupts the neuronal differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K., Nakazawa T., Okada S., Nagayasu K., Miura H., Kasai A., Takuma K., Yamamori H., Yasuda Y., Hashimoto R., Hashimoto H.
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] An interaction between PAC1 receptor and serotonin 2A receptor involved in receptor trafficking and signal transduction (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Encho N., Hashimoto H
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Reduction of the mitochondria-localized protein p13 protects against experi- (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani N, Inoue N, Ogura S, Morota Y, Hashimoto H
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP-provoked PAC1 receptor signaling and internalization through two isoform of β-arrestins dependent mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Hashimoto H
  • 学会等名: International GPCR Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-brain analysis of the NMDA receptor antagonist-induced neuronal activation in mice using high-speed and high-resolution imaging system FAST (block-face serial microscopy tomography) (2018)
  • 著者名/発表者名: eiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Hashimoto H
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia meeting, Advances in Optical Imaging of Living Cells & Organisms: Focus on the Brain 2018
  • 国際学会
• [学会発表] High-speed and high-resolution whole-brain imaging system FAST (block-face-rerial-microscopy tomography) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia meeting, Advances in Optical Imaging of Living Cells & Organisms: Focus on the Brain 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高速・高拡張性全脳イメージングシステムFAST:アンバイアスで仮説フリーに脳内のシンギュラリティを検出する手法へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本均、笠井淳司、勢力薫、中澤敬信
  • 学会等名: 第56回日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Claustrum is involbed in stress-induced anxiety-like behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Niu M, Seiriki K, Igarashi H, Tanuma M, Kuwaki T, Nagayasu K, Yamaguchi S, Nakazawa T, Yamanaka A, Hashimoto H
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting (Molecular mechanisms of neuronal connectivity)
  • 国際学会
• [学会発表] (R)-ketamine, (S)-ketamine and their metabolites affect fidderentially in vivo monoamine release in the prefrontal cortex of mice: Different involvement of AMPA receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Tanabe W, Higuchi M, Tsukada S, Hashimoto K, Hashimoto H
  • 学会等名: the 57th annual meeting of ACNP
  • 国際学会
• [学会発表] MODELING VIPR2 LINKAGES TO SCHIZOPHRENIA IN MICE (2017)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Hayata-Takano A, Rajbhandari A, Fanselow M, Hashimoto H, Waschek JA
  • 学会等名: 13th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 国際学会
• [学会発表] FAST, High-speed serial-sectioning imaging for whole brain analysis with high scalability (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Seiriki K, Hashimoto T, Niu M, Yamaguchi S, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Nakazawa T, Inoue KI, Takada M, Fujita K, Hashimoto H
  • 学会等名: 47th annual meeting of Society for Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative effects of ketamine isomers, R-ketamine and S-ketamine, in mouse models of depression (2017)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Higuchi M, Tanabe W, Seiriki K, Igarashi H, Kasai A, Hashimoto K, Hashimoto H
  • 学会等名: 47th annual meeting of Society for Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-brain mapping analysis of the NMDAR antagonist-induced neuronal activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Kuwaki T, Niu M, Naka Y, Igarashi H, Nakazawa T, Yamaguchi S, Ago Y, Hashimoto H
  • 学会等名: 47th annual meeting of Society for Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 自閉スペクトラム症に高頻度に認めるPOGZ遺伝子座の患者特異的de novo変異の表現型解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、田熊一敞、橋本亮太、橋本均
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 招待講演
• [図書] 精神疾患におけるVPAC2受容体の病態生理学的役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫, 早田敦子, 橋本均
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本薬理学雑誌 151(6): 249-253, 2018
• [備考] 大阪大学 大学院薬学研究科 神経薬理学分野 ホームページ
  • URL: http://molpharm.umin.jp/
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野ホームページ
  • URL: http://molpharm.umin.jp/