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ユビキチン-プロテアソームシステムを標的とする天然資源由来新規抗がん剤の創製

研究課題

研究課題/領域番号 17H03994
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 天然資源系薬学
研究機関熊本大学

研究代表者

塚本 佐知子  熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (40192190)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2017年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
キーワードユビキチン-プロテアソームシステム / 天然資源 / 抗がん剤 / 新規阻害物質 / ユビキチン-プロテアソームシステム / 新規抗がん剤
研究成果の概要

ユビキチン-プロテアソームシステム(UPS)の各ステップを阻害する化合物は、創薬シーズおよび分子ツールとして活用されている。しかし、天然資源から各種阻害物質を網羅的に探索する研究は世界的にもあまり行われていない。そこで本研究では、これまでのUPS阻害物質の探索研究を発展させ、FRETを活用した評価法の確立に加えて、プロテアソームのトリプシン様あるいはカスパーゼ様活性に対する選択的阻害物質および免疫プロテアソーム選択的阻害物質の探索を行った。そして、海綿や植物から新規プロテアソーム阻害物質やUSP7阻害物質を単離した。最も活性の強いUSP7阻害物質のIC50値は94 nMであった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

プロテアソーム阻害剤bortezomibが、2003年にアメリカ食品医薬品局により多発性骨髄腫の治療薬として認可されて以来、プロテアソームやユビキチンシステムを標的とする医薬品の開発が活発に行われている。しかし、阻害物質の開発は合成化合物ライブラリーのスクリーニングやリード化合物の修飾による開発が中心で、構造的多様性を有する天然物を基盤とした阻害物質の開発はあまり行われていない。したがって、本研究で行ったような天然資源からの網羅的探索により、新規骨格あるいは新規作用機構を有する阻害物質の発見が期待されるので、学術的意義が高いと言える。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書

研究成果

(46件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (7件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 10件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (25件) (うち招待講演 6件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] サムラトランギ大学(インドネシア)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] コロラド州立大学(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] デンマーク工科大学(デンマーク)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] サムラトランギ大学(インドネシア)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [国際共同研究] Colorado State University(米国)

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [国際共同研究] Sam Ratulangi University(インドネシア)

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [国際共同研究] Naturalis Biodiversity Center(オランダ)

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] Taichunins A-D, Norditerpenes from Aspergillus taichungensis (IBT 19404)2019

    • 著者名/発表者名
      Kato Hikaru、Sebe Momona、Nagaki Mika、Eguchi Keisuke、Kagiyama Ippei、Hitora Yuki、Frisvad Jens C.、Williams Robert M.、Tsukamoto Sachiko
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 82 ページ: 1377-1381

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.8b01032

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Agesamines A and B, new dibromopyrrole alkaloids from the sponge Agelas sp.2019

    • 著者名/発表者名
      A. Katsuki, H. Kato, Y. Ise, F. Losung, R. E. P. Mangindaan, S. Tsukamoto
    • 雑誌名

      HETEROCYCLES

      巻: 98 ページ: 558-558

    • DOI

      10.3987/com-19-14054

    • NAID

      40021917612

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Halichonic acid, a new rearranged bisabolene-type sesquiterpene from a marine sponge Halichondria sp.2019

    • 著者名/発表者名
      K. Raiju, Y. Hitora, H. Kato, Y. Ise, E. D. Angkouw, R. E. P. Mangindaan, S. Tsukamoto
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letters

      巻: 60 ページ: 1079-1081

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2019.03.030

    • NAID

      120007019102

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Tetradehydrohalicyclamine B, a new proteasome inhibitor from the marine sponge Acanthostrongylophora ingens2019

    • 著者名/発表者名
      Kato H., El-Desoky A.H., Takeishi Y., Nehira T., Angkouw E.D., Mangindaan R.E.P., de Voogd N.J., Tsukamoto S.
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 29 ページ: 8-10

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2018.11.028

    • NAID

      120006951249

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] New geranyl flavonoids from the leaves of Artocarpus communis.2018

    • 著者名/発表者名
      M. Inoue, Y. Hitora, H. Kato, F. Losung, R. E. P. Mangindaan, S. Tsukamoto
    • 雑誌名

      Journal of Natural Medicines

      巻: 印刷中 ページ: 632-640

    • DOI

      10.1007/s11418-018-1192-z

    • NAID

      120006897971

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Siladenoserinols M?P, sulfonated serinol derivatives from a tunicate2018

    • 著者名/発表者名
      Torii Masumi、Hitora Yuki、Kato Hikaru、Koyanagi Yuhei、Kawahara Teppei、Losung Fitje、Mangindaan Remy E.P.、Tsukamoto Sachiko
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 74 ページ: 7516-7521

    • DOI

      10.1016/j.tet.2018.11.031

    • NAID

      120006949456

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] pH-Dependent production of himeic acid A and its non-enzymatic conversions to himeic acids B and C2018

    • 著者名/発表者名
      Ayako Katsuki, Hikaru Kato, Yurika Tahara, Makoto Hashimoto, Isao Fujii, Sachiko Tsukamoto
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 26 ページ: 1869-1874

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2018.02.034

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Lamellodysidines A and B, Sesquiterpenes Isolated from the Marine Sponge Lamellodysidea herbacea2018

    • 著者名/発表者名
      Torii Masumi、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Angkouw Esther D.、Mangindaan Remy E. P.、de Voogd Nicole J.、Tsukamoto Sachiko
    • 雑誌名

      J. Nat. Prod

      巻: 80 ページ: 2536-2541

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.7b00610

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Identification of the biosynthetic gene cluster for himeic acid A, a ubiquitin-activating enzyme (E1) inhibitor, in Aspergillus japonicus2018

    • 著者名/発表者名
      Makoto Hashimoto, Hikaru Kato, Ayako Katsuki, Sachiko, Tsukamoto, Isao Fujii
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 19 ページ: 535-539

    • DOI

      10.1002/cbic.201700584

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A total synthesis and biological evaluation of siladenoserinol A and its analogues2018

    • 著者名/発表者名
      M. Yoshida, K. Saito, H. Kato, S. Tsukamoto, T. Doi
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: 印刷中 ページ: 5147-5150

    • DOI

      10.1002/anie.201801659

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sulawesins A-C, Furanosesterterpene Tetronic Acids That Inhibit USP7, from a Psammocinia sp. Marine Sponge2017

    • 著者名/発表者名
      A. H. Afifi, I. Kagiyama, A. H. El-Desoky, H. Kato, R. E. P. Mangindaan, N. J. de Voogd, N. M. Ammar, M. S. Hifnawy, S. Tsukamoto
    • 雑誌名

      J. Nat. Prod.

      巻: 80 ページ: 2045-2050

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.7b00184

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 生命科学における天然物化学の役割2019

    • 著者名/発表者名
      塚本佐知子
    • 学会等名
      化学最前線2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 天然資源由来の細胞内タンパク質蓄積誘導物質の探索2019

    • 著者名/発表者名
      西村 宗一郎、人羅 勇気、加藤 光、Pattaravadee Srikoon、渡邊 高志、塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本生薬学会第66回年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] ニトロベンゾイル基を有するセスキテルペンinsulicolides のプロテアソーム阻害活性について2019

    • 著者名/発表者名
      勝木 理子、田原 由莉歌、加藤 光、塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本生薬学会第66回年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 海洋生物からの有用物質の探索2019

    • 著者名/発表者名
      塚本 佐知子
    • 学会等名
      第33回海洋生物活性談話会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 天然有機化合物の構造多様性と生物活性2019

    • 著者名/発表者名
      塚本佐知子
    • 学会等名
      第47回構造活性相関シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ルシフェラーゼアッセイを用いた天然物由来ユビキチンプロテアソームシステム阻害剤の探索2019

    • 著者名/発表者名
      小縣 栄佐、人羅 勇気、塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Didemnidae科ホヤから得られた新規セリノリピッドsiladenoserinols M-Qの構造と生物活性について2018

    • 著者名/発表者名
      鳥井 万純、人羅 勇気、加藤 光、河原 哲平、塚本 佐知子
    • 学会等名
      第22回天然薬物の開発と応用シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチン活性化酵素の選択的阻害剤himeic acid AのpH依存的生成とhimeic acids B, Cへの非酵素的変換2018

    • 著者名/発表者名
      勝木理子、田原由莉歌、加藤 光、橋元 誠、藤井 勲、塚本佐知子
    • 学会等名
      第60回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 新規Halicyclamine類縁体の絶対立体配置とプロテアソーム阻害活性について2018

    • 著者名/発表者名
      加藤 光、武石 優哉、Ahmed H. El-Desoky、根平 達夫、塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本生薬学会第65回年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 非酵素的反応による天然物の構造多様性の拡張2018

    • 著者名/発表者名
      塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会シンポジウム「天然物パワー5:『生物現象を制御する天然分子』」
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 計算化学を活用した新規3-アザビシクロ[3.3.1]ノネン骨格を有するセスキテルペンの構造決定2018

    • 著者名/発表者名
      来住 健太、人羅 勇気、加藤 光、塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 海綿より得られた新規1,3-アルキルピリジニウムの化学構造と細胞周停止作用について2018

    • 著者名/発表者名
      前田 莉花、人羅 勇気、塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 海綿由来アルカロイドhalicyclamine類縁体が示すプロテアソーム阻害活性2017

    • 著者名/発表者名
      武石 優哉、Ahamed H. El-Desoky、加藤 光、塚本 佐知子海
    • 学会等名
      第34回日本薬学会九州支部大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] インドネシア産海綿由来新規セスキテルペンキノンの構造と生物活性2017

    • 著者名/発表者名
      瀬治山 藍、人羅 勇気、加藤 光、塚本 佐知子
    • 学会等名
      第34回日本薬学会九州支部大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチン活性化酵素の選択的阻害剤himeic acid Aの生合成と培養液のpHの関係について2017

    • 著者名/発表者名
      田原 由莉歌、勝木 理子、加藤 光、塚本 佐知子
    • 学会等名
      第34回日本薬学会九州支部大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 新規3-アザビシクロ[3.3.1]ノネン骨格を有するセスキテルペンの構造2017

    • 著者名/発表者名
      来住 健太、加藤 光、塚本 佐知子
    • 学会等名
      第34回日本薬学会九州支部大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチン活性化酵素の選択的阻害剤himeic acid Aの構造変化とpHの関係について2017

    • 著者名/発表者名
      田原 由莉歌, 勝木 理子, 加藤 光, 塚本 佐知子
    • 学会等名
      第7回食品薬学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ECDスペクトルの加成性に基づいた新規骨格を有するセスキテルペンの構造解析2017

    • 著者名/発表者名
      加藤光、鳥井万純、人羅勇気、塚本佐知子
    • 学会等名
      第59回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Psammocinia属海綿から得られたフラノセスタテルペンの構造とUSP7阻害活性2017

    • 著者名/発表者名
      Ahmed H. Afifi、賀儀山 一平、Ahmed H. El-Desoky、加藤 光、塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本生薬学会第64回年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 新規halicyclamine類縁体の構造とその類縁体が示すプロテアソーム阻害活性2017

    • 著者名/発表者名
      武石 優哉、Ahamed Hamed El-Desoky、加藤 光、塚本 佐知子
    • 学会等名
      日本生薬学会第64回年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 海綿から得られた新規骨格を有するセスキテルペンの構造2017

    • 著者名/発表者名
      来住健太、加藤光、塚本佐知子
    • 学会等名
      日本生薬学会第64回年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 海洋天然物化学の魅力2017

    • 著者名/発表者名
      塚本 佐知子
    • 学会等名
      第54回数理医学研究会 数理医学セミナー
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ECDスペクトルの加成性を活用した4種のセスキテルペンの構造解析2017

    • 著者名/発表者名
      鳥井万純、人羅勇気、加藤光
    • 学会等名
      第12回化学生態学研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Aspergillus japonicusが生成するhimeic acid Aの生合成に関する研究2017

    • 著者名/発表者名
      塚本佐知子、勝木理子、田原由莉歌、加藤光、橋本誠、藤井勲
    • 学会等名
      第12回化学生態学研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 海洋資源からのモノトリ研究2017

    • 著者名/発表者名
      塚本 佐知子
    • 学会等名
      第19回マリンバイオテクノロジー学会仙台大会 ミニシンポジウム「出口志向のススメ~基礎研究から実用化に向けて~」
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] アルカロイドの科学2017

    • 著者名/発表者名
      塚本 佐知子(高山 廣光 編)
    • 総ページ数
      560
    • 出版者
      化学同人
    • ISBN
      9784759814187
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部天然薬物学分野

    • URL

      http://kumamoto-natmed.org/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
  • [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 天然薬物学分野

    • URL

      http://kumamoto-natmed.net/

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2022-05-23  

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