ニーマン・ピック病C型に対する脂質輸送担体療法の確立

• 研究課題/領域番号: 17H04010
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60150546)
• 研究分担者: 松尾 宗明 佐賀大学, 医学部, 教授 (20219398) ; 中潟 直己 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (30159058) ; 有馬 英俊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (50260964)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2019年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: Niemann-Pick病C型 / Niemann-Pick type C / Niemann-Pick disease / ニーマンピック病C型 / シクロデキストリン / cyclodextrin / niemann-pick病C型

研究成果の概要

先天代謝異常症ニーマン・ピック病C型（NPC）に対する2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin（HPBCD）脳室内投与療法の確立や新規創薬候補の探索を行い、以下の知見を得た。1）モデルマウスにおいて、約20-30 μmol/kgのHPBCD脳室内投与で、末梢循環血中に高濃度で移行することなく、中枢神経障害を改善する、2）この投与量で2週間に1回反復投与することでモデルマウスの生命予後ならびに諸症状を著明に改善する、3）HPBCDよりも物性面で優れ、安全性もしくは有効性に優れる化合物を数種類見出した。以上の成果は、NPC治療法開発に際し重要な基礎知見となると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

当初、NPC患者に施行されたHPBCD静脈内投与療法は、重篤な肺障害を引き起こし問題視されていた。本研究で見出したHPBCDの脳室内至適投与量は、これら肺障害などの有害作用回避につながり、かつ延命などの治療効果をもたらす可能性を示唆している。治療法のない遺伝難病NPCに対するHPBCD脳室内投与療法の科学的根拠を示す点で、学術的・社会的意義の高い研究成果であると考えられる。また、HPBCDよりも優れた物性や有効性・安全性を示す複数の治療薬候補化合物を見出し、学術誌で公表し、さらに、特許取得および出願を行った。HPBCDを凌駕する新規治療薬候補を見出した点からも社会的意義が高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Differential Effects of 2-Hydroxypropyl-Cyclodextrins on Lipid Accumulation in Npc1-Null Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hoque Sanzana、Kondo Yuki、Sakata Nodoka、Yamada Yusei、Fukaura Madoka、Higashi Taishi、Motoyama Keiichi、Arima Hidetoshi、Higaki Katsumi、Hayashi Akio、Komiya Takaki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 3 ページ: 898-898
  • DOI: 10.3390/ijms21030898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] シクロデキストリン誘導体を利用した ニーマン・ピック病C 型治療薬の開発研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一,山田侑世, 近藤悠希,入江徹美
  • 雑誌名: 粉体技術 巻: 12 ページ: 212-216
• [雑誌論文] In vivo Efficacy and Safety Evaluation of Lactosyl-β-cyclodextrin as a Therapeutic Agent for Hepatomegaly in Niemann-Pick Type C Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeda Yuki、Motoyama Keiichi、Nishiyama Rena、Higashi Taishi、Onodera Risako、Nakamura Hideaki、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Yamada Yusei、Ishitsuka Yoichi、Kondo Yuki、Irie Tetsumi、Era Takumi、Arima Hidetoshi
  • 雑誌名: Nanomaterials 巻: 9 号: 5 ページ: 802-802
  • DOI: 10.3390/nano9050802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Vitro and In Vivo Evaluation of 6-O-α-Maltosyl-β-Cyclodextrin as a Potential Therapeutic Agent Against Niemann-Pick Disease Type C (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasmin N, Ishitsuka Y, Fukaura M, Yamada Y, Nakahara S, Ishii A, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Okada Y, Nishikawa J, Ichikawa A, Iohara D, Hirayama F, Higaki K, Ohno K, Matsuo M, Irie T.
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 20(5) 号: 5 ページ: 1152-1152
  • DOI: 10.3390/ijms20051152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of 6-O-α-maltosyl-β-cyclodextrin in lysosomal cholesterol deprivation in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Ueda E, Kondo Y, Ishitsuka Y, Irie T, Higashi T, Motoyama K, Arima H, Matuso M, Higaki K, Ohno K, Nishikawa J, Ichikawa A
  • 雑誌名: Carbohydrate research 巻: 455 ページ: 54-61
  • DOI: 10.1016/j.carres.2017.11.003
  • 査読あり
• [学会発表] 先天性脂質代謝異常症ニーマン・ピック病 C 型に対する新規治療薬候補の臨床適用に向けた有効性・安全性評価およびその機構論的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田侑世,石塚洋一,近藤悠希,入江徹美
  • 学会等名: 第11回トランスポーター研究会九州部会
  • 招待講演
• [学会発表] Niemann-Pick 病 C 型患者に対するアセトアミノフェン使用の肝障害リスク評価を目的とした基礎的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 難波七海,柚木崎美織,石塚洋一,近藤悠希,竹尾透,中潟直己,江良拓実,東大志,本山敬一,有馬英俊,入江徹美
  • 学会等名: 第11回トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] 先天性脂質代謝異常症ニーマン・ピック病 C 型に対する新規治療薬候補の臨床適用に向けた有効性・安全性評価およびその機構論的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田侑世,石塚洋一,近藤悠希,入江徹美
  • 学会等名: 第 43 回西日本薬剤学研究会
• [学会発表] 先天脂質代謝異常症Niemann-Pick病C型を克服するために、薬剤師（薬学研究者）と してどう向き合うべきか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一,近藤悠希,入江徹美
  • 学会等名: 第29回日本医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Niemann-Pick病C型モデル細胞における脂質転送・代謝異常に及ぼす各種シクロデキストリン誘導体の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂田 和、Sanzana Hoque、近藤悠希、山田侑世、山縣美月、松本彩加、石塚洋一、東 大志、本山敬一、有馬英俊、檜垣克美、林 昭夫、小宮貴樹、入江徹美
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] Niemann-Pick病C型治療薬候補としてのシクロデキストリンとコレステロールの分子間相互作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲原 周一, 山田 侑世, 石塚 洋一, 近藤 悠希, 本山 敬一, 東 大志, 有馬 英俊, 林野 裕至, 杉田 昌岳, 菊池 武司, 平田 文男, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 大野 耕策, 松本 志郎, 江良 択実, 入江 徹美
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] Niemann-Pick病C型モデルマウスにおける2-hydoroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与時のGpnmbの変動 (2018)
  • 著者名/発表者名: 牛濱直樹、深浦まど香、白川聖一、石塚洋一、近藤悠希、竹尾 透、中潟直己、江良択実、東 大志、本山敬一、有馬英俊、倉内祐樹、香月博志、松尾宗明、檜垣克美、入江徹美
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] ニーマンピック病C型の治療薬開発を目指したトランスレーショナル循環研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深浦まど香,石塚洋一,近藤悠希,牛濱直樹,竹尾 透,中潟直己,江良択実,東 大志,本山敬一,有馬英俊,倉内祐樹,香月博志,亀井峻輔,首藤 剛,甲斐広文,松尾宗明,崎山快夫,榊原崇文,檜垣克美，大野耕策,入江徹美
  • 学会等名: 第13回トランスポーター研究会年会
• [学会発表] Effect of maltosyl-β-cyclodextrin on in vitro and in vivo models of Niemann Pick disease type C (2018)
  • 著者名/発表者名: Nushrat Yasmin, Yoichi Ishitsuka, Yusei Yamada, Madoka Fukaura, Shuichi Nakahara, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Yasuyo Okada, Junichi Nishikawa, Atsushi Ichikawa, Katsumi Higaki, Kousaku Ohno, Muneaki Matsuo, Tetsumi Irie
  • 学会等名: 18th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Intracerebroventricular 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin improves not only neurological symptoms but also hepatic abnormalities in Niemann-Pick disease type C model mice and patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Madoka Fukaura, Yoichi Ishitsuka, Yuki Kondo, Naoki Ushihama, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Takumi Era, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Yuki Kurauchi, Hiroshi Katsuki, Shunsuke Kamei, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai, Katsumi Higaki, Yoshio Sakiyama, Takafumi Sakakibara, Muneaki Matsuo, Tetsumi Irie
  • 学会等名: 18th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin療法の最適化へ向けたトランスレーショナル循環研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深浦まど香,石塚洋一,近藤悠希,牛濱直樹,竹尾 透,中潟直己,江良択実,東 大志,本山敬一,有馬英俊,倉内祐樹,香月博志,亀井峻輔,首藤 剛,甲斐広文,松尾宗明,崎山快夫,榊原崇文,檜垣克美，大野耕策,入江徹美
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2018・第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Pre-clinical efficacy and safety of HP-γ-CD as a novel therapeutic drug candidate for Niemann-Pick disease type C and its mechanistic analyses (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusei Yamada, Yoichi Ishitsuka, Shuichi Nakahara, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Takumi Era, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Shunsuke Kamei, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai, Yuji Hayashino, Masatake Sugita, Takeshi Kikuchi, Fumio Hirata, Muneaki Matsuo, Katsumi Higaki, Tetsumi Irie
  • 学会等名: The 19th International Cyclodextrin Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Niemann-Pick 病 C 型モデル細胞のコレステロール動態異常に対する2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrinの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本彩加, 近藤悠希, 山縣美月, 坂田和, 石塚洋一, 岡田安代, 西川淳一, 市川厚, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊, 檜垣克美, 入江徹美
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] Niemann-Pick 病 C 型治療薬候補としてHydroxypropyl-cyclodextrinsの肺障害性に関する基礎的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下航, 石塚洋一, 山田侑世, 難波七海, 近藤悠希, 竹尾透, 中潟直己, 江良択実, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 入江徹美
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] Niemann-Pick 病 C 型における2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin療法の最適化へ向けたトランスレーショナル循環研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深浦まど香, 石塚洋一, 近藤悠希, 牛濱直樹, 竹尾透, 中潟直己, 江良択実, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊,, 倉内祐樹, 香月博志, 亀井峻輔, 首藤剛, 甲斐広文, 松尾宗明, 崎山快夫, 榊原崇文, 檜垣克美, 入江徹美
  • 学会等名: 第70回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 先天代謝異常症ニーマンピック病C型に対する 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一, 深浦まど香, 近藤悠希, 竹尾 透, 中潟直己, 江良択実, 東 大志, 本山敬一, 有馬英俊, 倉内祐樹, 香月博志, 亀井竣輔, 首藤 剛, 甲斐広文, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 入江徹美
  • 学会等名: 第27回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 先天代謝異常症 Niemann-Pick 病 C 型の新規治療法確立を目指した Full-cycle Translational Research (2017)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一 , 山田侑世 , 深浦まど香 , 近藤悠希 , 東 大志 , 本山敬一 , 有馬英俊 , 倉内祐樹 , 香月博志 , 亀井竣輔 , 首藤 剛 , 甲斐広文 , 竹尾 透, 中潟直己, 江良択実, 岡田安代, 西川淳一, 市川 厚, 林野裕至, 杉田昌岳 , 菊池武司 ,平田文男 , 檜垣克美 , 大野耕策 , 松尾宗明 , 入江徹美
  • 学会等名: 第34回シクロデキストリンシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性脂質代謝異常症ニーマン・ピック病C型に対する新規治療薬候補の臨床適用に向けた 有効性・安全性評価およびその機構論的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 侑世, 石塚 洋一, 仲原 周一, 近藤 悠希, 竹尾 透, 中潟 直己, 江良 択実, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 亀井 竣輔, 首藤 剛, 甲斐 広文, 林野 裕至, 杉田 昌岳, 菊池 武司, 平田 文男, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 大野 耕策, 入江 徹美
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] 先天性脂質代謝異常症ニーマンピック病C型における創薬・育薬研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2017・第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Niemann-Pick 病Type Cの病態モデル、Npc1欠損細胞の6-O-a-maltosyl-β cyclodextrinによるコレステロールとコレステロールエステルのレベル変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田恵梨香, 岡田安代, 近藤悠希, 石塚洋一, 入江徹美, 東 大志, 本山敬一, 有馬英俊, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 市川 厚, 西川淳一
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [産業財産権] ライソゾーム病の治療または予防のための医薬組成物 (2019)
  • 発明者名: 石塚洋一、 山田侑世、 入江徹美、近藤悠希ほか
  • 権利者名: 石塚洋一、 山田侑世、 入江徹美、近藤悠希ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-077255
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2020
• [産業財産権] ライソゾーム病の治療または予防のための医薬組成物 (2019)
  • 発明者名: 石塚洋一、山田侑世、入江徹美ほか
  • 権利者名: 石塚洋一、山田侑世、入江徹美ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019