亜鉛トランスポーターと亜鉛シグナルを標的とする対がん創薬研究

• 研究課題/領域番号: 17H04011
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 深田 俊幸 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (70373363)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2017年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 亜鉛シグナル / トランスポーター / シグナル伝達 / 悪性腫瘍 / 器官形成 / 創薬 / 亜鉛 / がん

研究成果の概要

亜鉛トランスポーターZIP10が、上皮性組織の形成に必要であることを示した。さらに、アトピー性皮膚炎患者の表皮でZIP10の発現が減少していることを見出し、ZIP10が創薬標的となる可能性を示した。また、亜鉛トランスポーターZIP14が悪液質に関与することを明らかにした。さらに、亜鉛欠乏がエピジェネティクスを撹乱することを示した。現在、各種亜鉛トランスポーターのプロモーターにEGFPを挿入した遺伝子改変マウスを用いて、がん病態における亜鉛シグナルの役割を検討している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性腫瘍における亜鉛シグナルの役割に焦点を当てて本研究を開始したが、研究段階で様々な発見がもたらされた。特に、亜鉛トランスポーターZIP10が毛包や表皮の形成に必須であること、アトピー性皮膚炎患者の患部ではその発現が減少していることについては、同様の研究領域からはもちろんのこと、一般からも多くの問い合わせを受けた。また、本研究によって、様々ながんにおける亜鉛トランスポーターの発現の精査の必要性が生じ、各種亜鉛トランスポーターのプロモーターにEGFPを挿入したマウスを作成した。当該マウスを用いることにより、皮膚がん等の様々ながんにおける亜鉛シグナルの役割解明と、創薬研究の進展が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Ajou University(韓国)
• [国際共同研究] University of Florida/Columbia University(米国)
• [国際共同研究] Amore pacific R&D Unit/Ajou University(韓国)
• [国際共同研究] Amore pacific R&D Unit/Pohang University/Gyeonggi Institute(韓国)
• [国際共同研究] Zhengzhou University(オランダ)
• [国際共同研究] University of Florida(米国)
• [国際共同研究] DRFB(Germany)
• [国際共同研究] Zhengzhou University/Zhejiang University(China)
• [雑誌論文] Rat mandibular condyle and fossa grew separately then unified as a single joint at 20 days old, which was the weaning age (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh Keitaro、Satoh Kaori、Imaizumi-Ohashi Yoshie、Yokoi-Hayakawa Mika、Fukada Toshiyuki、Seo Yoshiteru
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 62 号: 2 ページ: 197-201
  • DOI: 10.2334/josnusd.19-0202
  • NAID: 130007821451
  • ISSN: 1343-4934, 1880-4926
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLAG1 enhances the stemness profiles of acinar cells in normal human salivary glands in a cell type-specific manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto Yuriko、Ibi Miho、Sato Hirotaka、Tanaka Junichi、Yasuhara Rika、Aota Keiko、Azuma Masayuki、Fukada Toshiyuki、Mishima Kenji、Iri? Tarou
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 62 号: 1 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1016/j.job.2020.01.002
  • NAID: 120006955868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of zinc transporter ZIP10 in atopic dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kimiko、Lee Mi‐Gi、Bin Bum‐Ho、Hara Takafumi、Takagishi Teruhisa、Chae Sehyun、Sano Shigetoshi、Fukada Toshiyuki
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 号: 2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15190
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sox9 regulates the luminal stem/progenitor cell properties of salivary glands (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Junichi、Mabuchi Yo、Hata Kenji、Yasuhara Rika、Takamatsu Koki、Kujiraoka Satoko、Yukimori Akane、Takakura Ikuko、Sumimoto Hidetoshi、Fukada Toshiyuki、Azuma Masayuki、Akiyama Haruhiko、Nishimura Riko、Shimane Toshikazu、Mishima Kenji
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 382 号: 1 ページ: 111449-111449
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.05.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maintenance of Intestinal Epithelial Homeostasis by Zinc Transporters. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi W, Hara T, Takagishi T, Hase K, Fukada T
  • 雑誌名: Dig. Dis. Sci. 巻: - 号: 9 ページ: 2404-2415
  • DOI: 10.1007/s10620-019-05561-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of Zinc and Zinc Transporters in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi W, Fukada T
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: - ページ: 8396878-8396878
  • DOI: 10.1155/2019/8396878
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Revisiting the old and learning the new of zinc in immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukada Toshiyuki、Hojyo Shintaro、Hara Takafumi、Takagishi Teruhisa
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 20 号: 3 ページ: 248-250
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0319-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] The epithelial zinc transporter ZIP10 epigenetically regulates human epidermal homeostasis by modulating histone acetyltransferase activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Bin BH, SH. Lee, J. Bhin, T. Irie, S. Kim, J. Seo, K. Mishima, TR. Lee, D. Hwang, T. Fukada, EG. Cho
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 180 号: 4 ページ: 869-880
  • DOI: 10.1111/bjd.17339
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of orthotopically functional salivary gland from embryonic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Junichi、Ogawa Miho、Hojo Hironori、Kawashima Yusuke、Mabuchi Yo、Hata Kenji、Nakamura Shiro、Yasuhara Rika、Takamatsu Koki、Irie Tarou、Fukada Toshiyuki、Sakai Takayoshi、Inoue Tomio、Nishimura Riko、Ohara Osamu、Saito Ichiro、Ohba Shinsuke、Tsuji Takashi、Mishima Kenji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4216-4216
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06469-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metastatic cancers promote cachexia through ZIP14 upregulation in skeletal muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang G, A. Biswas, W. Ma, M. Kandpal, C. Coker, P. Grandgenett, M. Hollingsworth, R Jain, K Tanji, S Lopez-Pintado, A. Borczuk, D. Hebert, S. Jenkitkasemwong, S. Hojyo, R. Davuluri, M. Knutson, T. Fukada, S. Acharyya
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 24 号: 6 ページ: 770-781
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0054-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of the mouse Slc39a14 gene encoding zinc transporter ZIP14 is associated with decreased bone mass, likely caused by enhanced bone resorption. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Tsukamoto M, Saito M, Hojyo S, Fukada T, Takami M, Furuichi T.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 4 ページ: 655-663
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Morphometric analysis of cornea in the <i>Slc39a13</i>/<i>Zip13</i>-knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: HiroseT, I. Suzuki, N. Takahashi, T. Fukada, P. Tangkawattana, K. Takehana
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 80 号: 5 ページ: 814-818
  • DOI: 10.1292/jvms.18-0019
  • NAID: 130006742125
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SLC39A14 deficiency alters manganese homeostasis and excretion resulting in brain manganese accumulation and motor deficits in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Jenkitkasemwong S, A. Akinyode, E. Paulus, R. Weiskirchen, S. Hojyo, T. Fukada, G. Giraldo, J. Schrier, A. Garcia, C. Janus, B. Giasson, M. Knutson
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 115 号: 8
  • DOI: 10.1073/pnas.1720739115
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of the Slc39a Family of Zinc Transporters in Zinc Homeostasis in Skin (2018)
  • 著者名/発表者名: Bin Bum-Ho、Hojyo Shintaro、Seo Juyeon、Hara Takafumi、Takagishi Teruhisa、Mishima Kenji、Fukada Toshiyuki
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 10 号: 2 ページ: 219-219
  • DOI: 10.3390/nu10020219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent Advances in the Role of SLC39A/ZIP Zinc Transporters In Vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagishi T, T. Hara, T. Fukada.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 12 ページ: 2708-2708
  • DOI: 10.3390/ijms18122708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysregulated zinc homeostasis in rare skin disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S., Bin BH, T. Fukada.
  • 雑誌名: Expert Opinion on Orphan Drugs 巻: 5 号: 11 ページ: 865-873
  • DOI: 10.1080/21678707.2017.1394184
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Requirement of zinc transporter ZIP10 for epidermal development: Implication of the ZIP10-p63 axis in epithelial homeostasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Bin BH , Bhin J , Takaishia M , Toyoshima K , Kawamata S , Ito K , Hara T , Watanabe T , Irie T , Takagishi T, Lee SH , Jung HS, Rho S , Seo J , Choi DH, Hwang D , Koseki H , Ohara O , Sano S , Tsuji T , Mishima K , Fukada T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114 号: 46 ページ: 12243-12246
  • DOI: 10.1073/pnas.1710726114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc transporter ZIP13 suppresses beige adipocyte biogenesis and energy expenditure by regulating C/EBP-β expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukunaka A, Fukada T, Bhin J, Suzuki L, Tsuzuki T, Takamine Y, Bin BH, Yoshihara T, Ichinoseki-Sekine N, Naito H, Miyatsuka T, Takamiya S, Sasaki T, Inagaki T, Kitamura T, Kajimura S, Watada H, Fujitani Y.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 13(8) 号: 8 ページ: 1-23
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006950
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Requirement of Zinc Transporter SLC39A7/ZIP7 for Dermal Development to Fine-Tune Endoplasmic Reticulum Function by Regulating Protein Disulfide Isomerase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bin BH, J. Bhin, J. Seo, SY. Kim, E. Lee, K. Park, DH. Choi, T. Takagishi, T. Hara, D. Hwang, H. Koseki, Y. Asada, S. Shimoda, K. Mishima, T. Fukada.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 137 号: 8 ページ: 1682-1691
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.03.031
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 「ヒト疾患とマウスモデルから究明する亜鉛恒常性システムの重要性と治療方法の開発」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会 シンポジウム（紙上開催）
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛に関する温故知新『なぜ亜鉛は必要なのか？』 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 日本亜鉛栄養治療研究会 第１回東北・北海道支部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 「亜鉛に関する温故知新」-皮膚・骨格筋・がん悪液質について (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 高知臨床亜鉛治療講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋の恒常性制御における亜鉛トランスポーターZIP13とZ1P14の相反する役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会ワークショップ 「異分野との点描によって映し出す亜鉛生命科学の新しい展開」
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト疾患とモデルマウスから究明する亜鉛恒常性システムの重要性：-創薬および再生医療研究を目指して- (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Reciprocal roles of zinc transporters ZIP13 and ZIP14 in skeletal muscle homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada
  • 学会等名: The 6th Meeting of International Society for Zinc Biology (ISZB-2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of the zinc homeostatic system in skin and skeletal muscle development (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada
  • 学会等名: FAOPS2019 Symposium “Zinc physiology and pathophysiology”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] トランスポーターから究明する亜鉛恒常性システムの重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会シンポジウム「必須微量金属研究のパラダイムシフト」（座長および企画）
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛はなぜ健康診断に必要なのか：基礎研究の観点から (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第１回日本亜鉛栄養治療研究会 関東・甲信越支部学術集会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] "Zinc Biology" : An emerging life science research field (2018)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会ワークショップ（座長および企画）
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛シグナル：亜鉛と皮膚：最新の研究から捉える温故知新 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第20 回日本褥瘡学会学術集会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛生命医科学：亜鉛の生理的意義と病気への関わりを究明する新しい学術領域 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第28回口腔内科学会・第31回日本口腔診断学会 合同学術大会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] なぜ亜鉛は健康維持に必要なのか (2018)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 仙台市医療センター 仙台オープン病院登録医会「登録医会総会特別講演会」（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛シグナル (2018)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 高松臨床亜鉛治療講演会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] 健康における亜鉛の重要性：歴史と医薬学的な視点から (2018)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 平成30年度 第1回「エコタイプ次世代植物工場」研究会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛はなぜ生命維持に必要なのか？亜鉛生命医科学の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会 第29回世界病理臨床検査医学会連合会議（ランチョンセミナー）, 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Requirement of zinc transporter ZIP10 for epidermis and hair follicle development (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会シンポジウム(企画,座長), 高松
  • 招待講演
• [学会発表] なぜ私たちは亜鉛を必要とするのか？「基礎研究と臨床研究によるその追求と理解」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第16回沖縄臨床栄養懇話会（教育講演）, 那覇
  • 招待講演
• [学会発表] なぜ亜鉛は健康の維持に大切なのか？「研究から見えてきた亜鉛の役割」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 和歌山講演会（教育講演）, 和歌山
  • 招待講演
• [学会発表] Requirement of zinc transporter SLC39A7/ZIP7 for skin dermal development to fine-tune endoplasmic reticulum function (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada and Bum-Ho Bin
  • 学会等名: 第５回国際亜鉛生物学会学術集会シンポジウム (ISZB-2017：企画,座長), キプロス
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「亜鉛生命医科学」個体恒常性システムを究明する新しい研究領域 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第28回日本微量元素学会学術集会シンポジウム (企画,座長)
  • 招待講演
• [学会発表] 「なぜ亜鉛は健康維持に必要なのか」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 亜鉛栄養治療研究会７周年記念市民公開講座（教育講演）, 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 「なぜ亜鉛は健康維持に必要なのか？」 -必須微量元素である亜鉛の役割について- (2017)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 香川勉強会（教育講演）, 高松
  • 招待講演
• [学会発表] なぜ亜鉛が必要なのか？上皮と間葉における亜鉛シグナルの意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第64回日本栄養改善学会 学術集会シンポジウム, 徳島
  • 招待講演
• [学会発表] Requirement of zinc transporter SLC39A7/ZIP7 for skin dermal development to fine-tune endoplasmic reticulum function (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada and Bum-Ho Bin
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会ワークショップ(ConBio-2017:企画,座長), 神戸
  • 招待講演
• [図書] Zinc Signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada*, Taiho Kambe* (*編集者)
  • 総ページ数: 413
  • 出版者: Springer Nature, Singapore
  • ISBN: 9789811505577
• [図書] Zinc Signaling in Physiology and Pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada*, Taiho Kambe* (*編集者)
  • 総ページ数: 282
  • 出版者: MDPI, Basel
  • ISBN: 9783038428213
• [備考] 徳島文理大学薬学部 病態分子薬理学研究室ホームページ
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab22/
• [備考] 徳島文理大学薬学部プレスリリース：「アトピー性皮膚炎に関わる新たな分子を発見」
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/wp/wp-content/uploads/2019/12/0706c99c8c4a55881e3da11091635e7d.pdf