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心臓徐脈を支える分子機構に基づく不整脈発生機構の数理解析

研究課題

研究課題/領域番号 17H04018
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生理学一般
研究機関大阪大学

研究代表者

倉智 嘉久  大阪大学, 国際医工情報センター, 教授 (30142011)

研究分担者 稲野辺 厚  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00270851)
津元 国親  金沢医科大学, 医学部, 准教授 (70353331)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2017年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
キーワード心臓徐脈 / 心臓不整脈 / 心臓電気生理 / 数理解析 / 生理学 / シグナル伝達
研究成果の概要

G蛋白質制御内向き整流性カリウム(KG)チャネルはG蛋白質共役型受容体-G蛋白質-効果器(R-G-E)シグナルで調節される。これまで我々はR-G-Eシグナルの数理モデルを構築し、心臓徐脈機構を解析してきた。しかし、上室性不整脈における異常KGチャネル活性を既存のモデルで合理的に再現することは困難であった。本研究では、数理モデルに組込みうる新規調節機構の解明を目的とし、1)KGチャネル及び類似チャネルの機能分類を可能とする化合物とその作用機序を解明し、2)新規アロステリックモデュレーター結合部位とモデル化合物を特定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

副交感神経の活動が活発になると、心臓ではKGチャネルが活性化し、心臓の拍動は緩やかになります。我々はチャネルの活性制御と心臓の拍動を共役させる統合的数理モデルを開発してきました。しかし、そのモデルでは心臓不整脈のチャネルの活動を再現出来ないため、拡張性の高い数理モデルの構築には新たなチャネル活性調節機構を想定する必要がありました。本研究では、チャネルを阻害する新規の薬物を同定すると共に、情報科学的に内因性の低分子が新規薬物結合部位に結合し、チャネル活性を阻害することを見出しました。以上の知見は、既存のモデルの改善と拡張性の高いモデルの構築の手掛かりになることが期待されます。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 4件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Integrative and theoretical research on the architecture of a biological system and its disorder2019

    • 著者名/発表者名
      Shinichi Uchida, Yoshiyuki Asai, Yoshiaki Kariya, Kunichika Tsumoto, Hiroshi Hibino, Masashi Honma, Takeshi Abe, Fumiaki Nin, Yasutaka Kurata, Kazuharu Furutani, Hiroshi Suzuki, Hiroaki Kitano, Ryuji Inoue, Yoshihisa Kurachi
    • 雑誌名

      The Journal of Physiological Sciences

      巻: 69 号: 3 ページ: 443-451

    • DOI

      10.1007/s12576-019-00667-8

    • NAID

      40021874158

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Facilitation of IKr current by some hERG channel blockers suppresses early afterdepolarizations2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuharu Furutani, Kunichika Tsumoto, I-Shan Chen, Kenichiro Handa, Yuko Yamakawa, Jon Sack, Yoshihisa Kurachi.
    • 雑誌名

      Journal of General Physiology

      巻: 151 号: 2 ページ: 214-230

    • DOI

      10.1085/jgp.201812192

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Systematic Expression Analysis of Genes Related to Generation of Action Potentials in Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes2019

    • 著者名/発表者名
      Masami Kodama, Kazuharu Furutani, Reiko Kimura, Tomoko Ando, Kazuho Sakamoto, Shushi Nagamori, Takashi Ashihara, Yoshihisa Kurachi, Yuko Sekino, Tetsushi Furukawa, Yasunari Kanda, Junko Kurokawa
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 140 号: 4 ページ: 325-330

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2019.06.006

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 potassium channels as novel molecular targets in bradyarrhythmias and atrial fibrillation.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamada N, Asano Y, Fujita M, Yamazaki S, Inanobe A, Matsuura N, Kobayashi H, Ohno S, Ebana Y, Tsukamoto O, Ishino S, Takuwa A, Kioka H, Yamashita T, Hashimoto N, Zankov DP, Shimizu A, Asakura M, Asanuma H, Kato H, Nishida Y, Miyashita Y, Shinomiya H, Naiki N, Hayashi K, Makiyama T, Ogita H, et al.
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: In press 号: 18 ページ: 2157-2169

    • DOI

      10.1161/circulationaha.118.036761

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Kir Channel Blockages by Proflavine Derivatives via Multiple Modes of Interaction2018

    • 著者名/発表者名
      Inanobe A, Itamochi H, Kurachi Y.
    • 雑誌名

      Mol Pharmacol.

      巻: 93 号: 6 ページ: 592-600

    • DOI

      10.1124/mol.117.111377

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of Inwardly Rectifying Potassium (Kir) 4.1 Channels Facilitates Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Expression in Astrocytes2017

    • 著者名/発表者名
      Kinboshi Masato、Mukai Takahiro、Nagao Yuki、Matsuba Yusuke、Tsuji Yoshimi、Tanaka Shiho、Tokudome Kentaro、Shimizu Saki、Ito Hidefumi、Ikeda Akio、Inanobe Atsushi、Kurachi Yoshihisa、Inoue Seiji、Ohno Yukihiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Molecular Neuroscience

      巻: 10 ページ: 408-408

    • DOI

      10.3389/fnmol.2017.00408

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hysteretic Dynamics of Multi-Stable Early Afterdepolarisations with Repolarisation Reserve Attenuation: A Potential Dynamical Mechanism for Cardiac Arrhythmias2017

    • 著者名/発表者名
      Tsumoto Kunichika、Kurata Yasutaka、Furutani Kazuharu、Kurachi Yoshihisa
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 号: 1 ページ: 10771-10771

    • DOI

      10.1038/s41598-017-11355-1

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Computer modeling defines the system driving a constant current crucial for homeostasis in the mammalian cochlea by integrating unique ion transports2017

    • 著者名/発表者名
      Nin F, et al.
    • 雑誌名

      npj Systems Biology and Applications

      巻: 3 号: 1 ページ: 4-4

    • DOI

      10.1038/s41540-017-0025-0

    • NAID

      130007901272

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Integrative Approach with Electrophysiological and Theoretical Methods Reveals a New Role of S4 Positively Charged Residues in PKD2L1 Channel Voltage-Sensing2017

    • 著者名/発表者名
      Numata Tomohiro、Tsumoto Kunichika、Yamada Kazunori、Kurokawa Tatsuki、Hirose Shinichi、Nomura Hideki、Kawano Mitsuhiro、Kurachi Yoshihisa、Inoue Ryuji、Mori Yasuo
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 7 号: 1 ページ: 9760-9760

    • DOI

      10.1038/s41598-017-10357-3

    • NAID

      120006364088

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural determinants at the M2 muscarinic receptor modulate the RGS4-GIRK response to pilocarpine by impairment of the receptor voltage sensitivity.2017

    • 著者名/発表者名
      Chen IS, Furutani K, Kurachi Y.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 7(1) 号: 1 ページ: 6110-6110

    • DOI

      10.1038/s41598-017-05128-z

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HD Physiology Project -Japanese Efforts to Promote Multilevel Integrative Systems Biology and Physiome Research-.2017

    • 著者名/発表者名
      Furutani K, Tsumoto K, Kurachi Y.
    • 雑誌名

      npj Systems Biology and Applications

      巻: 3 号: 1 ページ: 1-1

    • DOI

      10.1038/s41540-016-0001-0

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The number of microvascular complications is associated with an increased risk for severity of periodontitis in type 2 diabetes patients: Results of a multicenter hospital-based cross-sectional study2017

    • 著者名/発表者名
      Nitta Hiroshi、et al.
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 8 号: 5 ページ: 677-686

    • DOI

      10.1111/jdi.12633

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Probing conformational change in inward rectifier K+ (Kir) channels by small molecules.2018

    • 著者名/発表者名
      稲野辺厚,倉智嘉久
    • 学会等名
      第95回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] APPLICATION OF A PROTEIN FRAGMENT COMPLEMENTATION ASSAY TO REVEAL MOLECULAR ORIENTATION WITHIN HETERO-OLIGOMERIC MEMBRANE PROTEIN ASSEMBLY2018

    • 著者名/発表者名
      Inanobe A., Kurachi Y.
    • 学会等名
      Biophysical Society 62nd Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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