RNA制御に基づいた心機能調節の分子機構解明と心不全治療応用

• 研究課題/領域番号: 17H04028
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 久場 敬司 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10451915)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2017年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: RNA / heart failure / deadenylation / ubiquitination / ace2 / translation / ATP / fibroblasts / CCR4-NOT / transcription / nucleotide / 心不全 / CNOT3 / Atg7 / cardiomyocyte / cell death

研究成果の概要

RNA制御に基づいた心機能調節の分子機構について、生理的な心機能維持ならびに心不全病態での恒常性維持に着目して研究を行った。
生理的な心機能維持では、RNAのpoly(A)分解因子であるCCR4-NOT複合体がオートファジー分子Atg7のmRNAを制御することにより心筋細胞の恒常性維持に寄与することを解明した。心不全病態では、線維芽細胞における脱アデニル化因子がRNA制御を介して心筋リモデリング、線維化を誘導することを見出し、RNA制御が新たな心不全治療の標的となる可能性を示した。
さらに詳細な分子機構について、PAR-CLIPや各種の網羅的なRNA解析により新たな治療標的因子の候補を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により心不全病態におけるCCR4-NOTを介したRNA制御の分子機構や分子実体が明らかになったことから、CCR4-NOT標的因子が心臓の機能改善、再生を含めた新しい治療法の開発につながると考えられる。また、poly(A)制御によるエネルギー代謝が解糖やミトコンドリア呼吸鎖を制御することが分かったので、これらの研究成果は心臓の恒常性や心不全病態のみならず肥満や脂肪肝など代謝性疾患の予防や治療の開発に資することが考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension and cardiac dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Minato T, Nirasawa S, Sato T, Yamaguchi T, Hoshizaki M, Inagaki T, Nakahara K, Yoshihashi T, Ozawa R, Yokota S, Natsui M, Koyota S, Yoshiya T, Yoshizawa-Kumagaye K, Motoyama S, Gotoh T, Nakaoka Y, Penninger JM, Watanabe H, Imai Y, Takahashi S, Kuba K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 1058-1058
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14867-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential functions of the CNOT7/8 catalytic subunits of the CCR4-NOT complex in mRNA regulation and cell viability (2020)
  • 著者名/発表者名: Mostafa Dina、Takahashi Akinori、Yanagiya Akiko、Yamaguchi Tomokazu、Abe Takaya、Kureha Taku、Kuba Keiji、Kanegae Yumi、Furuta Yasuhide、Yamamoto Tadashi、Suzuki Toru
  • 雑誌名: RNA Biology 巻: 17 号: 3 ページ: 403-416
  • DOI: 10.1080/15476286.2019.1709747
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex maintains adipocyte identity (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A., Takaoka S., Kobori S., Yamaguchi T., Ferwati S., Kuba K., Yamamoto T., and Suzuki T.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 20 号: 21 ページ: 5274-5274
  • DOI: 10.3390/ijms20215274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apelin inhibition prevents resistance and metastasis associated with anti‐angiogenic therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Uribesalgo I, Hoffmann D, Zhang Y, Kavirayani A, Lazovic J, Berta J, Novatchkova M, Pai TP, Wimmer RA, Laszlo V, Schramek D, Karim R, Tortola L, Deswal S, Haas L, Zuber J, Szucs M, Kuba K, Dome B, Cao Y, Haubner B, Penninger JM
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 11 号: 8
  • DOI: 10.15252/emmm.201809266
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 生理的APJ受容体アゴニストApelinとElabelaの心血管病における機能的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Teruki、Kuba Keiji
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 153 号: 4 ページ: 172-178
  • DOI: 10.1254/fpj.153.172
  • NAID: 130007630616
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome‐Scale CRISPR/Cas9 Screening Reveals Squalene Epoxidase as a Susceptibility Factor for Cytotoxicity of Malformin A1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Yukio、Fukushima Jun、Kobayashi Yayoi、Kadowaki Ayumi、Natsui Miyuki、Yamaguchi Tomokazu、Imai Yumiko、Sugiyama Toshihiro、Kuba Keiji
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 20 号: 12 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1002/cbic.201800769
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Apelin Augments Angiotensin II-Induced Cardiac Dysfunction and Pathological Remodeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Teruki、Kadowaki Ayumi、Suzuki Takashi、Ito Hiroshi、Watanabe Hiroyuki、Imai Yumiko、Kuba Keiji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 2 ページ: 239-239
  • DOI: 10.3390/ijms20020239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pulmonary phagocyte-derived NPY controls the pathology of severe influenza virus infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S., Hoshizaki M., Ichida Y., Lex D., Kuroda E., Ishii KJ., Magi S., Okada M., Takao H., Gando M., Imai H., Hara R., Herzog H., Yoshimura A., Okamura H., Penninger JM., Slutsky AS., Uhlig S., Kuba K., and Imai Y.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 4(2) 号: 2 ページ: 258-268
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0289-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Apelin and Elabela/Toddler; double ligands for APJ/Apelin receptor in heart development, physiology, and pathology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuba K, Sato T, Imai Y, Yamaguchi T
  • 雑誌名: Peptides. 巻: in press ページ: 62-70
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of RSK1 activation in malformin-enhanced cellular fibrinolytic activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y, Nagai K, Gao L, Koyota S, Yamaguchi T, Natsui M, Imai Y, Hasumi K, Sugiyama T, Kuba K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 5472-5472
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23745-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 心機能制御におけるmRNA poly（A）分解制御の新しい生理的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuba K.
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 151 号: 3 ページ: 94-99
  • DOI: 10.1254/fpj.151.94
  • NAID: 130006470906
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Tomokazu et al
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 516 ページ: 3638-3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Apela Peptide in Mice Causes Low Penetrance Embryonic Lethality and Defects in Early Mesodermal Derivatives (2017)
  • 著者名/発表者名: Freyer Laina、Hsu Chih-Wei、Nowotschin Sonja、Pauli Andrea、Ishida Junji、Kuba Keiji、Fukamizu Akiyoshi、Schier Alexander F.、Hoodless Pamela A.、Dickinson Mary E.、Hadjantonakis Anna-Katerina
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 20 号: 9 ページ: 2116-2130
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The CCR4-NOT complex contributes to repression of Major Histocompatibility Complex class II transcription (2017)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Gil Alfonso、Ritter Olesja、Saul Vera V.、Wilhelm Jochen、Yang Chen-Yuan、Grosschedl Rudolf、Imai Yumiko、Kuba Keiji、Kracht Michael、Schmitz M. Lienhard
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 3547-3547
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03708-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ELABELA-APJ axis protects from pressure overload heart failure and angiotensin II-induced cardiac damage (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sato C, Kadowaki A, Watanabe H, Ho L, Ishida J, Yamaguchi T, Kimura A, Fukamizu A, Penninger JM, Reversade B, Ito H, Imai Y, Kuba K
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 113(7) 号: 7 ページ: 760-769
  • DOI: 10.1093/cvr/cvx061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identification of B38-CAP as an ACE2-like enzyme to suppress hypertension and cardiac dysfunction in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiji Kuba, Takafumi Minato, Satoru Nirasawa, Teruki Sato, Tomokazu Yamaguchi, Hiroyuki Watanabe, Yumiko Imai, Saori Takahashi
  • 学会等名: 第93回 日本薬理学会年会（紙上開催）
• [学会発表] Dissecting the role of CNOT6L deadenylase in pressure overload-induced cardiac fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、佐藤輝紀、湊隆文、安健博、星崎みどり、渡邊博之、今井由美子、山本雅、久場敬司
  • 学会等名: 第93回 日本薬理学会年会（紙上開催）
• [学会発表] MRTF-A regulates proliferation and survival properties of pro-atherogenic macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Jianbo An，Taeko Naruse，Kunihiko Hinohara，Yurie Soejima，Motoji Sawabe，Yasuaki Nakagawa，Koichiro Kuwahara，Keiji Kuba，Akinori Kimura
  • 学会等名: 第93回 日本薬理学会年会（紙上開催）
• [学会発表] mRNA deadenylation-mediated control of cardiac homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiji Kuba
  • 学会等名: The 50th NIPS International Symposium ‘MIRACLES’ in Cardiovascular Physiology
  • 国際学会
• [学会発表] mRNA poly(A)制御の破綻による循環器疾患の病態発現機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久場 敬司
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会 ワークショップ3AW-08「ＲＮＡ制御と疾患」
• [学会発表] RNA制御の破綻による循環器疾患の病態発現機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久場 敬司
  • 学会等名: 第29回 日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会合同学会 シンポジウム
• [学会発表] MRTF-Aはマクロファージ機能を制御して動脈硬化形成に関わる (2019)
  • 著者名/発表者名: 安 健博，成瀬 妙子，日野原 邦彦，副島 友莉恵，沢辺 元司，中川 靖章，桑原 宏一郎，久場 敬司，木村 彰方
  • 学会等名: 第29回 日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会合同学会
• [学会発表] CCR4-NOT脱アデニル化因子による 心臓リモデリング抑制作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 智和、佐藤輝紀、湊隆文、安健博、星崎みどり、渡邊博之、今井由美子、山本雅、久場 敬司
  • 学会等名: 第29回 日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会合同学会
• [学会発表] 心臓リモデリングにおける CCR4-NOT deadenylaseの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安健博、佐藤 輝紀、湊 隆文、山口 智和、星崎 みどり、夏井 美幸、 渡邊 博之、今井 由美子、山本 雅、久場 敬司
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
• [学会発表] 肥満組織におけるCNOT4ユビキチン リガーゼの生理機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 智和、佐藤 輝紀、星崎 みどり、山本 雅、今井 由美子、久場 敬司
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
• [学会発表] 単球/マクロファージ活性化制御における CNOT3の役割・機能の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安健博、久場 敬司
  • 学会等名: 第7回 CCR4-NOT研究会
• [学会発表] 細胞増殖制御におけるユビキチン転移酵素CNOT4の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 智和、久場 敬司
  • 学会等名: 第7回 CCR4-NOT研究会
• [学会発表] RNA 制御を介した心機能の恒常性維持機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久場 敬司
  • 学会等名: Research PlaNet 2019
  • 招待講演
• [学会発表] RNA制御による循環機能調節の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久場 敬司
  • 学会等名: 第22回京都心血管代謝セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] CCR4-NOT複合体を介したRNA制御による生体恒常性維持機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第3回 理論免疫学ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] CCR4-NOT脱アデニル化酵素複合体による心機能制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口智和, 鈴木享, 佐藤輝紀, 高橋明格, 山本雅, 今井由美子, 久場敬司
  • 学会等名: 第20回日本RNA学会年会
• [学会発表] A bacteria-derived ACE2-like enzyme suppresses cardiac remodeling and dysfunction in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: 湊隆文, 韮澤悟, 佐藤輝紀, 小澤諒, 高橋砂織, 渡邊博之, 久場敬司
  • 学会等名: 第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] CCR4-NOT脱アデニル化酵素複合体によるAtg7依存性細胞死の阻害と心機能改善作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口智和, 鈴木享, 佐藤輝紀, 高橋明格, 門脇歩美, 夏井美幸, 小泉幸央, 山本雅, 今井由美子, 久場敬司
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 微生物由来のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）様酵素による心臓リモデリング・機能不全の改善 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司, 佐藤輝紀, 湊隆文, 韮澤悟, 小澤諒, 山口智和, 中原和彦, 渡邊博之, 今井由美子,高橋砂織
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
• [学会発表] 心臓の恒常性維持における分子ネットワークとシステム連関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第83回 秋田県医学会総会・秋田県医師会設立71周年記念医学大会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全病態におけるRNA分解制御の新しい生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久場 敬司
  • 学会等名: 第21回 日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA deadenylation-guided regulation of cardiac homeostasis (2017)
  • 著者名/発表者名: 久場 敬司
  • 学会等名: 理化学研究所IMS疾患生物学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] New aspects of RNA decay in controlling heart function (2017)
  • 著者名/発表者名: 久場 敬司
  • 学会等名: 富山大学 大学院特別セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] RNA deadenylation-guided control of cardiac homeostasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuba K
  • 学会等名: Cutting Edge Developments in RNA Biology for the Control of Gene Expression.
  • 国際学会
• [産業財産権] アンジオテンシン変換酵素２活性を有する原核微生物由来ポリペプチドの医薬用途 (2020)
  • 発明者名: 久場敬司
  • 権利者名: 久場敬司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020