脊髄小脳変性症におけるアミロイド様線維形成機構の解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H04032
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 齋藤 尚亮 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 教授 (60178499)
• 研究分担者: 足立 直子 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 助教 (70604510) ; 上山 健彦 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 准教授 (80346254)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2019年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: リン酸化酵素 / アミロイド / 創薬 / Hspファミリー / モデル動物

研究成果の概要

脊髄小脳変性症14型（SCA14）の原因となる変異型PKCgammaをモデルとして、凝集体形成を原因とする神経変性症の治療薬の開発を、特に分子シャペロンの機能に着目して行った。
Hsp70の発現誘導作用を有し、脳内移行性の高い薬剤Hsp990は初代培養小脳プルキンエ細胞において、Hsp70発現を誘導し、変異型PKCgammaの凝集体形成を抑制した。さらに、SCA14モデルマウスにおいても、Hsp990は経口投与により変異型PKCgamma凝集体を減少させた。これらの薬物をリード化合物としたHsp発現誘導化合物がSCA14の治療薬、さらには多くの神経変性症の治療薬となりうることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経変性症の多くは神経内に凝集体を形成することを原因としていることが知られている。これらの凝集体の形成を抑制することができれば、多くの神経変性症治療薬の開発につながると考えられる。本研究での成果は、今後、長期的な投与による効果、副作用を検討する必要はあるが、これらの薬物をリード化合物としたHsp発現誘導化合物がSCA14の治療薬、さらには多くの神経変性症の治療薬となりうることが示された。同定された薬物は、アミロイド形成により発症するすべての神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、小脳脊髄変性症などの本質的な治療薬としても応用可能であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] mTORC1 is involved in DGKβ-induced neurite outgrowth and spinogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakai, H., Tsumagari, R., Maruo, K., Nakashima, A., Kikkawa, U., Ueda, S., Yamanoue, M., Saito, N., Takei, N., Shirai, Y.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 134
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rac-Dependent Signaling from Keratinocytes Promotes Differentiation of Intradermal White Adipocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueyama Takehiko、Sakuma Megumi、Nakatsuji Mio、Uebi Tatsuya、Hamada Takeshi、Aiba Atsu、Saito Naoaki
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 140 号: 1 ページ: 75-84.e6
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.06.140
  • NAID: 120006733143
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 14 caused by a nonsense mutation in the PRKCG gene (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji T, Shimazaki H, Miyagi T, Ueyama T, Adachi N, Tanaka T, Hide I, Saito S, Sakai S
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci. 巻: 98 ページ: 46-53
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential S-palmitoylation of the human and rodent β3-adrenergic receptors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi N, Hess DT, Kaku M, Ueda C, Numa C, Saito N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 15;294(7) 号: 7 ページ: 2569-2578
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.004978
  • NAID: 120006604674
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat shock proteins ameliorates toxicity of mutant PKCγ in spinocerebellar ataxia type 14 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazono, A., Adachi, N., Takahashi, H., Seki, T., Hamada, D., Ueyama, T., Sakai, N. and Saito, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 293 号: 38 ページ: 14758-14774
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.002913
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hearing vulnerability after noise exposure in a mouse model of reactive oxygen species overproduction (2018)
  • 著者名/発表者名: Morioka Shigefumi、Sakaguchi Hirofumi、Yamaguchi Taro、Ninoyu Yuzuru、Mohri Hiroaki、Nakamura Takashi、Hisa Yasuo、Ogita Kiyokazu、Saito Naoaki、Ueyama Takehiko
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 146 号: 4 ページ: 459-473
  • DOI: 10.1111/jnc.14451
  • NAID: 120006545101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Cdc42 and Rac in Bergmann glia during cerebellar corticogenesis. Exp. Neurol. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto I, Ueyama T, Hayashibe M, Nakamura T, Mohri H, Kiyonari H, Shigyo M, Tohda C, Saito N.
  • 雑誌名: Exp. Neurol. 巻: 302 ページ: 57-67
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Cysteine String Protein Alpha (CSPα) Phosphorylation at Serine 10, and 34, by Protein Kinase Cγ for Presynaptic Maintenance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji T, Ueyama T, Adachi N, Yoshino KI, Sotomaru Y, Uwada J, Kaneoka A, Ueda T, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 38 号: 2 ページ: 278-290
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1649-17.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of Anti-CSPα, SNAP25, Tyrosine Hydroxylase, Ubiquitin, Cleaved Caspase 3, and pSer PKC Motif Antibodies for Utilization in Western Blotting (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji T, Ueyama T, Tanaka S, Hide I, Saito N and Sakai N
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 50 号: 6 ページ: 177-180
  • DOI: 10.1267/ahc.17028
  • NAID: 130006285168
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of the Phenolic Hydroxyl Group and Aromaticity from the Side Chain of Anti-Proliferative 10-Methyl-aplog-1, a Simplified Analog of Aplysiatoxin, Enhances Its Tumor-Promoting and Proinflammatory Activities (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hanaki, Masayuki Kikumori, Harukini Tokuda, Mutsumi Okamura, Shingo Dan, Naoko Adachi, Naoaki Saito, Ryo C. Yanagita, Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Molecules 巻: 22 号: 4 ページ: 631-631
  • DOI: 10.3390/molecules22040631
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel role of Rac-Mid1 signaling in medial cerebellar development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Ueyama T, Ninoyu Y, Sakaguchi H, Choijookhuu N, Hishikawa Y, Kiyonari H, Kohta M, Sakahara M, de Curtis I, Kohmura E, Hisa Y, Aiba A, Saito N.
  • 雑誌名: Development 巻: 144 号: 10 ページ: 1863-1875
  • DOI: 10.1242/dev.147900
  • NAID: 120006363303
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Golgi-Associated Protein Kinase C-ε Is Delivered to Phagocytic Cups: Role of Phosphatidylinositol 4-Phosphate (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanes Cheryl M.、D’Amico Anna E.、Ueyama Takehiko、Wong Alexander C.、Zhang Xuexin、Hynes W. Frederick、Barroso Margarida M.、Cady Nathaniel C.、Trebak Mohamed、Saito Naoaki、Lennartz Michelle R.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 199 号: 1 ページ: 271-277
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700243
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel Rac1-GSPT1 signaling pathway controls astrogliosis following central nervous system injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Ueyama T, Shigyo M, Kohta M, Kondoh T, Kuboyama T, Uebi T, Hamada T, Gutmann DH, Aiba A, Kohmura E, Tohda C, Saito N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 号: 4 ページ: 1240-1250
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.748871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり