| 研究課題/領域番号 |
17H04033
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
乾 誠 山口大学, その他部局等, 名誉教授 (70223237)
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| 研究分担者 |
本田 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30457311)
酒井 大樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40464367)
倉増 敦朗 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90302091)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2017年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
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| キーワード | 心不全治療薬 / カルシウム輸送 / ホスホランバン / 心筋小胞体 / SERCA / ナノディスク / 超微細構造解析 |
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| 研究成果の概要 |
心臓の収縮・弛緩の制御では、心筋小胞体のCa2+-ATPase（SERCA）によるCa2+輸送と膜蛋白質ホスホランバン（PLN）による調節が重要な役割を果たす。本研究では、脂質二重膜のナノディスク中に機能を保持したSERCA-PLN系を再構成することに成功した。新たな心不全治療薬のデザインのために、このナノディスクと低温電子顕微鏡を用いて超微細構造解析を行う方法論を確立した。また、PLNに結合するようデザインした化合物が、PLNのSERCAへの抑制を解除することを明らかにし、心拍数には影響せずに、弛緩を促進し収縮力を増強する理想的な心不全治療薬となり得ることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
心筋小胞体のホスホランバン（PLN）によるCa2+-ATPase（SERCA）の調節機構の解明は、心機能調節のメカニズムを理解する上で極めて重要である。その分子基盤の解明のためには、超微細構造の解析が必須である。これまでの結晶構造解析の研究に対し、本研究では、機能を保持したままでSERCA-PLN系の超微細構造を解析することが可能であることを示した。また、本研究は、SERCA-PLN系を標的とするようデザインした化合物が、心拍数には影響せず、弛緩を促進し収縮力を増強する理想的な心不全治療薬となり得ることを示した。有効な治療薬が望まれている心不全治療の臨床現場に貢献することが期待される。
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