早老症の遺伝原因同定と、正常加齢への寄与の検索

• 研究課題/領域番号: 17H04037
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: OSHIMA JUNKO 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (80792275)
• 研究分担者: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299) ; 横手 幸太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20312944)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 遺伝学 / ゲノム / 老化 / 内科 / 早老症

研究成果の概要

一連の研究結果から、DNA損傷が基盤にある早老症の分子病態において、早老症候群変異を有する細胞は、カロリー制限やラパマイシン(mTOR経路抑制剤)などのミトコンドリアの相互作用の関与を考慮することにより、長期の使用でオートファジーレベルが正常に近いレベルまで低減し、DNA損傷蓄積の減少と細胞増殖速度の回復が見られる可能性が示唆された。よって、創薬標的候補のひとつとして、p38MAPK阻害剤が有用である可能性も十分に想定され、その阻害効果としてDNA損傷蓄積の減少・細胞寿命の延長が期待できることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究のように国際コンソーシアムを用いて早老遺伝子候補を発見することでその分子基盤が明らかにされ、更に遺伝子が早老表現型を起こすメカニズムが分子レベルで解明し、動物モデルで実証していくことは、有効な治療薬のないこの難病と正常の老化制御の接点で機能する遺伝子や分子群のシグナル研究分野において非常に重要である。また、早老遺伝子が、どの程度加齢疾患の進行や寿命に関連するかを人口学的に調査し、老化の過程への関与を明らかにするような社会疫学的/遺伝学的融合研究の推進も重要である。これらの研究は、早老症の有効な治療法、加齢関連疾患の治療、一般高齢者の健康維持の開発、健康長寿社会の実現に大いに貢献できる。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University/UW Medicine Pathology(米国)
• [雑誌論文] Martin1GM. Cell to cell variations in gene expression are differentially modulated by knockdowns of diverse genetic loci: implications for the pathobiology of aging. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Burnaevskiy N, Annis J, Han W, Hou D, Ladd P, Lee L, Mendenhall AR, Oshima J,
  • 雑誌名: J Gerontol A Biol Sci Med Sci 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inactivating mutations in exonuclease and polymerase domains in DNA polymerase delta alter sensitivities to inhibitors of dNTP synthesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: .Zhang J, Hou D, Annis J, Sargolzaeiaval F, Appelbaum J, Takahashi E, Martin GM, Herr A, Oshima J.
  • 雑誌名: DNA Cell Biol. 巻: 39 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1089/dna.2019.5125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristic Clinical Features of Werner Syndrome with a Novel Compound Heterozygous WRN Mutation c.1720+1G>A Plus c.3139-1G>C (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Namiko、Ohta Yasuyuki、Deguchi Kentaro、Kishida Masayuki、Sato Kota、Shang Jingwei、Takemoto Mami、Hishikawa Nozomi、Yamashita Toru、Watanabe Aki、Yokote Koutaro、Takemoto Minoru、Oshima Junko、Abe Koji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 7 ページ: 1033-1036
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1816-18
  • NAID: 130007622212
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic signatures of Werner syndrome occur early in life and are distinct from normal epigenetic aging processes (2019)
  • 著者名/発表者名: 14.Maierhofer M, Flunkert J, Oshima J, Martin GM, Poot M, Nanda I, Dittrich M, Müller T4, Haaf T.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 18 号: 5
  • DOI: 10.1111/acel.12995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CTC1 mutations in a Brazilian family with progeroid features and recurrent bone fractures (2018)
  • 著者名/発表者名: 6.Sargolzaeiaval F, Zhang J, Schleit J, Lessel D, Kubisch C, Precioso DR, Sillence D, Hisama FM, Dorschner M, Martin GM, Oshima J.
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 6 号: 6 ページ: 1148-1156
  • DOI: 10.1002/mgg3.495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Precision Medicine and Progress in the Treatment of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisama FM, Oshima J.
  • 雑誌名: JAMA 巻: 319 号: 16 ページ: 1663-1664
  • DOI: 10.1001/jama.2018.2199
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Kato H, Takemoto M, Watanabe A, Koshizaka M, Ishikawa T, Sargolzaeiaval F, Kuzuya M, Wakabayashi H, Kusaka T, Yokote K, Oshima J
  • 雑誌名: Mol Syndromol 巻: 9 号: 4 ページ: 214-218
  • DOI: 10.1159/000489055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RECQ helicase disease and related progeroid syndromes: RECQ2018 meeting (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima J, Kato H, Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 巻: 173 ページ: 80-83
  • DOI: 10.1016/j.mad.2018.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic clock for skin and blood cells applied to Hutchinson Gilford Progeria Syndrome and ex vivo studies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horvath S, Oshima J, Martin GM, Lu AT, Quach A, Cohen H, Felton S, Matsuyama M, Lowe D, Kabacik S, Wilson JG, Reiner AP, Maierhofer A, Flunkert J, Aviv A, Hou L, Baccarelli AA, Li Y, Stewart JD, Whitsel EA, Ferrucci L, Matsuyama S, Raj K.
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) 巻: 10 号: 7 ページ: 1758-1775
  • DOI: 10.18632/aging.101508
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysfunction of the MDM2/p53 axis is linked to premature aging (2017)
  • 著者名/発表者名: Lessel Davor et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 号: 10 ページ: 3598-3608
  • DOI: 10.1172/jci92171
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Uncommon cause of cirrhosis?A case of Werner syndrome with a novel WRN mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Amalnath S. Deepak et al.
  • 雑誌名: Indian Journal of Gastroenterology 巻: 36 号: 4 ページ: 323-325
  • DOI: 10.1007/s12664-017-0781-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ERCC4 variants identified in a cohort of patients with segmental progeroid syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Takayasu、Yousefzadeh Matthew J.、Faridounnia Maryam、Chong Jessica X.、Hisama Fuki M.、Hudgins Louanne、Mercado Gabriela、Wade Erin A.、Barghouthy Amira S.、Lee Lin、Martin George M.、Nickerson Deborah A.、Bamshad Michael J.、Niedernhofer Laura J.、Oshima Junko
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 39 号: 2 ページ: 255-265
  • DOI: 10.1002/humu.23367
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High incidence ofBSCL2intragenic recombinational mutation in Peruvian type 2 Berardinelli-Seip syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Purizaca-Rosillo Nelson、Mori Takayasu、Benites-Condor Yamali、Hisama Fuki M.、Martin George M.、Oshima Junko
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 173 号: 2 ページ: 471-478
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38053
  • 査読あり
• [学会発表] Genetics of Aging: Molecular Mechanisms of Progeroid Syndromes (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima Junko
  • 学会等名: Seminars in Medical Sciences Series
  • 招待講演
• [学会発表] “Genetics of Aging: Molecular Mechanisms of Progeroid Syndromes (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima Junko
  • 学会等名: Leading Seminar, Chiba University
  • 招待講演
• [学会発表] International Registry of Werner Syndrome: Search for progeroid syndrome mutations and mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Junko Oshima
  • 学会等名: The International Meeting on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] Werner syndrome. In: NORD Disease Database.
  • URL: http://www.rarediseases.org/
• [備考] Werner syndrome. In: Genetics Home References. U.S
  • URL: http://ghr.nlm.nih.gov/
• [備考] WRN. In: Genetics Home References. U.S.
  • URL: http://ghr.nlm.nih.gov/.
• [備考] Werner syndrome. In: Orphanet.
  • URL: http://www.orpha.net.
• [備考] Atypical Werner syndrome. In: Orphanet.
  • URL: http://www.orpha.net.