腸上皮死細胞の発信する腸炎促進シグナル

• 研究課題/領域番号: 17H04052
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 浅野 謙一 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (10513400)
• 研究分担者: 濱田 理人 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20567630)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: CCL8 / 炎症性腸疾患 / 死細胞 / DAMPs / マクロファージ / ビメンチン / hnRNP / 腸管免疫 / 細胞死 / CD169 / 大腸炎 / 腸炎 / 炎症

研究成果の概要

我々は、腸上皮死細胞培養液が、それ単独ではCCL8産生を誘導しないが、LPS刺激に伴うマクロファージのCCL8産生を促進することを見出した。死細胞培養液をサイズ排除クロマトグラフィーで分画化し、活性成分が分子量約1,000の画分に含まれるペプチドの可能性が高いことを突き止めた。この画分をさらに逆相カラム(C18)でHPLC/MSし、VimentinやhnRNPa2b1など、これまで腸炎との関連があまり知られていなかった内因性アジュバントを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年わが国で炎症性腸疾患の罹患者数が急増しており、新たな治療標的の発見が望まれている。以前に我々は、腸管のCD169マクロファージがCCL8を産生し、腸炎進展に関与することを発見した。抗CCL8抗体はマウスの大腸炎を抑制したことから、マクロファージによるCCL8産生の制御が、炎症性腸疾患の治療戦略策定に寄与すると考え、CCL8産生を促進するシグナル分子同定を目指した。本研究では、腸上皮死細胞から産生される内因性アジュバントが、マクロファージによるCCL8産生を促進することを証明した。今後、これらの分子を同定することで、炎症性腸疾患の急性増悪機序の理解や、治療法開発に役立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Early Fate Defines Microglia and Non-parenchymal Brain Macrophage Development (2020)
  • 著者名/発表者名: Utz Sebastian G.、See Peter、Mildenberger Wiebke、Thion Morgane Sonia、Silvin Aymeric、Lutz Mirjam、Ingelfinger Florian、Rayan Nirmala Arul、Lelios Iva、Buttgereit Anne、Asano Kenichi、Prabhakar Shyam、Garel Sonia、Becher Burkhard、Ginhoux Florent、Greter Melanie
  • 雑誌名: Cell 巻: 181 号: 3 ページ: 557-573.e18
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.03.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Usp18 Expression in CD169+ Macrophages is Important for Strong Immune Response after Vaccination with VSV-EBOV (2020)
  • 著者名/発表者名: Friedrich Sarah-Kim、Schmitz Rosa、Bergerhausen Michael、Lang Judith、Cham Lamin B.、Duhan Vikas、H?ussinger Dieter、Hardt Cornelia、Addo Marylyn、Prinz Marco、Asano Kenichi、Lang Philipp Alexander、Lang Karl Sebastian
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 8 号: 1 ページ: 142-142
  • DOI: 10.3390/vaccines8010142
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MT1-MMP recruits the ER-Golgi SNARE Bet1 for efficient MT1-MMP transport to the plasma membrane. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, T.,* Hasegawa, K.,* Aoki, Y.,* Watanabe, T.,* Otagiri, Y., Arasaki, K., Wakana, Y., Asano, K., Tanaka, M., Yamaguchi, H., Tagaya, M. and Inoue, H. (*, These authors contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 218 号: 10 ページ: 3355-3371
  • DOI: 10.1083/jcb.201808149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maf expression in human macrophages and lymph node sinus macrophages in patients with esophageal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeya Hiroto、Ohnishi Koji、Shiota Takuya、Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Yagi Taisuke、Kiyozumi Yuki、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Baba Hideo、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 59 号: 3 ページ: 112-118
  • DOI: 10.3960/jslrt.19002
  • NAID: 130007720030
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymph Node Mesenchymal and Endothelial Stromal Cells Cooperate via the RANK-RANKL Cytokine Axis to Shape the Sinusoidal Macrophage Niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Camara Abdouramane、Cordeiro Olga G.、Alloush Farouk、Sponsel Janina、Chypre M?lanie、Onder Lucas、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Yagita Hideo、Ludewig Burkhard、Flacher Vincent、Mueller Christopher G.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 50 号: 6 ページ: 1467-1481.e6
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Emergence of immunoregulatory Ym1+Ly6Chi monocytes during recovery phase of tissue injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Naoki、Asano Kenichi、Kikuchi Kenta、Uchida Yoshimi、Ikegami Hiroki、Takagi Ryo、Yotsumoto Satoshi、Shibuya Takumi、Makino-Okamura Chieko、Fukuyama Hidehiro、Watanabe Takashi、Ohmuraya Masaki、Araki Kimi、Nishitai Gen、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 3 号: 28
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aat0207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communications 巻: 505 号: 2 ページ: 453-459
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Kenta、Iida Mayumi、Ikeda Naoki、Moriyama Shigetaka、Hamada Michito、Takahashi Satoru、Kitamura Hiroshi、Watanabe Takashi、Hasegawa Yoshinori、Hase Koji、Fukuhara Takeshi、Sato Hideyo、Kobayashi Eri H.、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Masato、Asano Kenichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 2 ページ: 635-651
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Neutrophils convert into atypical Ly6G+SiglecF+ cells with neurosupportive properties in olfactory neuroepithelium (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川慶、浅野謙一、田中正人
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会
• [学会発表] Immunoregulatory Ym1+Ly6Chi monocytes expand in the bone marrow during the late phase of inflammation and accelerate tissue repair. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Asano, Naoki Ikeda, Kenta Kikuchi, Masato Tanaka
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Phenotypic conversion of intestinal CD169+ macrophages by Maf (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kikuchi, Masato Tanaka, Kenichi Asano
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Phenotypic conversion of tissue macrophages by Maf (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Asano, Kenta Kikuchi, Masato Tanaka
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] Phenotypic conversion of the colon macrophage phenotype by Maf (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Asano
  • 学会等名: 第91回 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Mafによる組織マクロファージの形質変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅野謙一
  • 学会等名: 第27回 日本Cell death学会
  • 招待講演
• [学会発表] A transcription factor c-Maf acts as the molecular switch that converts CD169+ macrophage phenotype (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Kikuchi, M. Tanaka, and K. Asano
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the Intenational Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子c-MafによるCD169陽性マクロファージの形質制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊池 健太、田中 正人、浅野 謙一
  • 学会等名: 日本生化学会 関東支部会
• [学会発表] 大腸炎を誘導する腸管マクロファージのサブセット (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅野 謙一、菊池 健太、田中 正人
  • 学会等名: 日本薬学会 関東支部会
  • 招待講演
• [産業財産権] 免疫調節作用を有する単球細胞及びその使用方法 (2018)
  • 発明者名: 浅野謙一、西躰元、田中正人
  • 権利者名: 浅野謙一、西躰元、田中正人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018