組織傷害におけるマクロファージの形質転換機構とその意義

• 研究課題/領域番号: 17H04068
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 田中 正人 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (00294059)
• 研究分担者: 大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2019年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: マクロファージ / 組織傷害 / 形質転換 / 単球 / 組織修復 / がん / 炎症 / 転写因子

研究成果の概要

組織傷害の２つの局面（炎症期と修復期）で、マクロファージは異なる役割を担う。しかし、マクロファージがどのようにして、それぞれの局面に合わせて形質を変化させるのか、その形質転換の機構は明らかになっていない。本研究では、このマクロファージの形質転換機構の解明を目指した。その結果、CD169マクロファージにおいては、c-MafとNrf2の転写活性のバランスが変化することによって、マクロファージの形質転換が起こることを明らかにした。さらに、Ym1陽性単球が、組織傷害の修復期に骨髄で増産され、局所において炎症抑制および組織修復に寄与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マクロファージは、組織傷害や炎症時に、外界の刺激や環境に素早く対応し、機能的、構造的な変化を起こすことが知られているが、その分子機構は不明な点が多かった。本研究の成果は、特定の転写因子がマクロファージの形質転換に分子スイッチとして働くことを明確に示しており、マクロファージの可塑性および組織傷害の病理を理解する上で有用な知見である。また、得られた知見は将来的に、炎症制御や組織修復促進を目的とした新たな疾患治療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Maea expressed by macrophages, but not erythroblasts, maintains postnatal murine bone marrow erythroblastic islands (2019)
  • 著者名/発表者名: Wei Q, Boulais PE, Zhang D, Pinho S, Tanaka M, Frenette PS.
  • 雑誌名: Blood 巻: 133 号: 11 ページ: 1222-1232
  • DOI: 10.1182/blood-2018-11-888180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MT1-MMP recruits the ER-Golgi SNARE Bet1 for efficient MT1-MMP transport to the plasma membrane. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, T.,* Hasegawa, K.,* Aoki, Y.,* Watanabe, T.,* Otagiri, Y., Arasaki, K., Wakana, Y., Asano, K., Tanaka, M., Yamaguchi, H., Tagaya, M. and Inoue, H. (*, These authors contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 218 号: 10 ページ: 3355-3371
  • DOI: 10.1083/jcb.201808149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymph Node Mesenchymal and Endothelial Stromal Cells Cooperate via the RANK-RANKL Cytokine Axis to Shape the Sinusoidal Macrophage Niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Camara Abdouramane、Cordeiro Olga G.、Alloush Farouk、Sponsel Janina、Chypre M?lanie、Onder Lucas、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Yagita Hideo、Ludewig Burkhard、Flacher Vincent、Mueller Christopher G.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 50 号: 6 ページ: 1467-1481.e6
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a Water-Soluble Indolylmaleimide Derivative IM-93 Showing Dual Inhibition of Ferroptosis and NETosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Dodo, E*. Kuboki*, T Shimizu* (*equally contributed first author), R. Imamura, M. Magarisawa, M. Takahashi, T. Tokuhiro, S. Yasumoto, K. Asano, S. Nakao, N. Terayama, T.Suda, M. Tanaka, M. Sodeoka.
  • 雑誌名: ACS Med Chem Lett. 巻: 10 号: 9 ページ: 1272-1278
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Kenta、Iida Mayumi、Ikeda Naoki、Moriyama Shigetaka、Hamada Michito、Takahashi Satoru、Kitamura Hiroshi、Watanabe Takashi、Hasegawa Yoshinori、Hase Koji、Fukuhara Takeshi、Sato Hideyo、Kobayashi Eri H.、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Masato、Asano Kenichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 2 ページ: 635-651
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emergence of immunoregulatory Ym1+Ly6Chi monocytes during recovery phase of tissue injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Naoki、Asano Kenichi、Kikuchi Kenta、Uchida Yoshimi、Ikegami Hiroki、Takagi Ryo、Yotsumoto Satoshi、Shibuya Takumi、Makino-Okamura Chieko、Fukuyama Hidehiro、Watanabe Takashi、Ohmuraya Masaki、Araki Kimi、Nishitai Gen、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 3 号: 28
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aat0207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communications 巻: 505 号: 2 ページ: 453-459
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD169 macrophages regulate immune responses toward particulate materials in the circulating fluid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Asano K, Kikuchi K, Tanaka M.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 164 号: 2 ページ: 77-85
  • DOI: 10.1093/jb/mvy050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor Necrosis Factor-Mediated Survival of CD169(+) Cells Promotes Immune Activation during Vesicular Stomatitis Virus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinde PV, Xu HC, Maney SK, Kloetgen A, Namineni S, Zhuang Y, Honke N, Shaabani N, Bellora N, Doerrenberg M, Trilling M, Pozdeev VI, van Rooijen N, Scheu S, Pfeffer K, Crocker PR, Tanaka M, Duggimpudi S, Knolle P, Heikenwalder M, Ruland J, Mak TW, Brenner D, Pandyra AA, Hoell JI, Borkhardt A, Haussinger D, Lang KS
  • 雑誌名: J Virol 巻: 92 号: 3 ページ: 01637-01637
  • DOI: 10.1128/jvi.01637-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto Satoshi、Muroi Yuito、Chiba Tatsuya、Ohmura Rio、Yoneyama Maki、Magarisawa Megumi、Dodo Kosuke、Terayama Naoki、Sodeoka Mikiko、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16026-16026
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15668-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage Subset Expressing CD169 in Peritoneal Cavity-Regulated Mucosal Inflammation Together with Lower Levels of CCL22. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang D, Li Q, Yang Y, Hao S, Han X, Song J, Yin Y, Li X, Tanaka M, Qiu CH.
  • 雑誌名: Inflammation 巻: 40 号: 4 ページ: 1191-203
  • DOI: 10.1007/s10753-017-0562-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum (2017)
  • 著者名/発表者名: Piao, X. Yamazaki, S. Komazawa-Sakon, S. Miyake, S. Nakabayashi, O. Kurosawa, T. Mikami, T. Tanaka, M. Van Rooijen, N. Ohmuraya, M. Oikawa, A. Kojima, Y. Kakuta, S. Uchiyama, Y. Tanaka, M. Nakano, H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 65 号: 1 ページ: 237-252
  • DOI: 10.1002/hep.28878
  • NAID: 120006528815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD169+ macrophages orchestrate innate immune responses by regulating bacterial localization in the spleen. (2017)
  • 著者名/発表者名: Perez OA, Yeung ST, Vera-Licona P, Romagnoli PA, Samji T, Ural BB, Maher L, Tanaka M, Khanna KM.
  • 雑誌名: Sci Immunol 巻: 2 号: 16 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aah5520
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD169 Expressing Macrophage, a Key Subset in Mesenteric Lymph Nodes Promotes Mucosal Inflammation in Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Wang D, Hao S, Han X, Xia Y, Li X, Chen Y, Tanaka M, Qiu CH.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 8 ページ: 669-669
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.00669
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Kato Hideaki、Kanai Sayaka、Shirakawa Ibuki、Sakai Takeru、Goto Toshihiro、Asakawa Masahiro、Hidaka Isao、Sakugawa Hiroshi、Ohnishi Koji、Komohara Yoshihiro、Asano Kenichi、Sakaida Isao、Tanaka Masato、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 22 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.92902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salt suppresses IFNγ inducible chemokines through the IFNγ-JAK1-STAT1 signaling pathway in proximal tubular cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Takahashi D, Asano K, Tanaka M, Oda M, Ko SBH, Ko MSH, Mandai S, Nomura N, Rai T, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 46580-46580
  • DOI: 10.1038/srep46580
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Programmed cell death and the immune system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Tanaka M.
  • 雑誌名: Nat Rev Immunol. 巻: 17 号: 5 ページ: 333-340
  • DOI: 10.1038/nri.2016.153
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 好中球細胞外トラップ形成における脂質酸化の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第20回Pharmaco-Hemotologyシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ネトーシスにおけるリン脂質酸化の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 免疫制御性単球の同定と組織傷害における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第40回日本炎症再生医学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] The role of immunoregulatory monocytes in the recovery phase of tissue injury (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] Resolution of inflammation and tissue repair by immunoregulatory monocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: Cytokines2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ネトーシスと脂質酸化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第26回 日本Cell Death学会
• [学会発表] 酸化脂質によるneutrophil extracellular trap の形成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [図書] Current Topics in Microbiology & Immunology, Vol.403 p.171-183 Immune Regulation by Dead Cell Clearance. (2017)
  • 著者名/発表者名: S.Nagata & H.Nakano (eds.) Tanaka M, Nishitai G, et al.
  • 総ページ数: 183
  • 出版者: SPRINGER-VERLAG
  • ISBN: 9783319239125