核内RNAウイルスの認識と制御に関わるDNA損傷応答機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04083
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 朝長 啓造 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (10301920)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2019年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: RNAウイルス / 細胞核 / DNA損傷

研究成果の概要

本研究は、DNA損傷応答機構と核内複製するRNAウイルスの関連性について分子メカニズムを解明することを目的に実施された。本研究では、DNA損傷センサー分子であるIFI16が、核内でのボルナ病ウイルスの複製を認識して宿主応答を引き起こすことを見出した。また、DNA損傷応答に関わるDNA-PKがボルナ病ウイルスの複製場に局在し、複製に関与することを明らかにした。さらに、DNA損傷応答にも関与する核内のRNA編集酵素ADAR2がボルナ病ウイルスのゲノムRNAにA-to-G編集を導入することで自然免疫応答からの回避と持続感染の成立に寄与していることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、核内で増殖するボルナ病ウイルスが、宿主によりDNA損傷と認識され、細胞のDNA損傷反応を誘導するとともに、ウイルスが宿主のDNA損傷機構を利用して複製や感染を成立させている可能性を見出だした。本研究は、核内複製RNAウイルスが宿主ゲノムの損傷機構と関連することを示唆する初めての成果であり、今後、インフルエンザウイルスなどその他の核内複製RNAウイルスの複製阻害や病原性発現のメカニズムの解明へとつながる成果であると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Freiburg(ドイツ)
• [国際共同研究] Inserm/CNRS, IBS(フランス)
• [雑誌論文] ADAR2 Is Involved in Self and Nonself Recognition of Borna Disease Virus Genomic RNA in the Nucleus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanai M, Kojima S, Sakai M, Komorizono R, Tomonaga K Makino A
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 6 ページ: 01513-01519
  • DOI: 10.1128/jvi.01513-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a reverse transcription-loop-mediated isothermal amplification assay for the detection of parrot bornavirus 4. (2020)
  • 著者名/発表者名: Komorizono R, Tomonaga K, Makino A
  • 雑誌名: Journal of Virological Methods 巻: 275 ページ: 113749-113749
  • DOI: 10.1016/j.jviromet.2019.113749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular dynamics of actin affects Borna disease virus replication in the nucleus (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirai Yuya、Domae Eisuke、Yoshikawa Yoshihiro、Okamura Hideyuki、Makino Akiko、Tomonaga Keizo
  • 雑誌名: Virus Research 巻: 263 ページ: 179-183
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2019.02.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Degradation of amyloid _ peptide by neprilysin expressed from Borna disease virus vector. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Ueda S, Daito T, Asada-Utsugi M, Komatsu Y, Kinoshita A, Maki T, Kuzuya A, Takahashi R, Makino A, Tomonaga K.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: 62 号: 7 ページ: 467-472
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splicing-Dependent Subcellular Targeting of Borna Disease Virus Nucleoprotein Isoforms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima S, Sato R, Yanai M, Komatsu Y, Horie M, Igarashi M, Tomonaga K.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 93 号: 5
  • DOI: 10.1128/jvi.01621-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage between the leader sequence and leader RNA production in Borna disease virus-infected cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Sofuku K, Kojima S, Yamamoto Y, Ohtaki N, Tomonaga K.
  • 雑誌名: Virology 巻: 510 ページ: 104-110
  • DOI: 10.1016/j.virol.2017.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ribosomal methyltransferase BUD23-TRMT112 is involved in the host chromosomal attachment of Borna disease virus (2020)
  • 著者名/発表者名: Garcia BC, Horie M, Kojima S, Tomonaga K
  • 学会等名: The 9th Negative Strand Virus-Japan Symposium
• [学会発表] Nucleoprotein and phosphoprotein of Borna disease virus 2 increase the rescue efficiency of recombinant Borna disease virus 1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Horie M, Komatsu Y, Sakai M, Tomonaga K.
  • 学会等名: 38th Annual Meeting American Society for Virology
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of Borna disease virus genome terminal sequences on viral replication and transcription. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Horie M, Komatsu Y, Tomonaga K.
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Pathogenicity of variegated squirrel bornavirus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makino A, Tanaka C, Tomonaga K
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] BoDV utilizes ADAR2 for evasion of innate immune response. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanai M, Kojima S, Sakai M, Komorizono R, Makino A, Tomonaga K
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Roles of non-coding RNAs from endogenous bornavirus-like elements in Borna disease virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Keizo Tomonaga
  • 学会等名: 2nd International Symposium on RNA virus persistence
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intranuclear persistent infection of bornavirus as an evolutionary strategy determining the survival and fitness Systematic investigation of novel lineages of endogenous bornavirus-like elements in vertebrate genomes. （4／ (2018)
  • 著者名/発表者名: Keizo Tomonaga
  • 学会等名: Virus Dynamics Workshop in Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alternative splicing unmasks an endoplasmic reticulum targeting signal of Borna disease virus nucleoprotein (2018)
  • 著者名/発表者名: Shohei Kojima, Ryo Sato, Mako Yanai, Yumiko Komatsu, Manabu Igarashi, Masayuki Horie, Keizo Tomonaga.
  • 学会等名: 17th Negative Strand RNA Virus
  • 国際学会
• [学会発表] Translational regulation of Borna disease virus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Makino, Yutaro Yamamoto, Yuya Hirai, Keizo Tomonaga.
  • 学会等名: 17th Negative Strand RNA Virus
  • 国際学会
• [学会発表] Cleavage of viral glycoprotein is involved in the infection efficiency of non-propagating bornaviral vector. (2018)
  • 著者名/発表者名: Madoka Sakai, Ryo Komorizono, Yumiko Komatsu, Akiko Makino, Keizo Tomonaga．
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] RNAスプライシングはボルナ病ウイルスのヌクレオプロテインの多様な細胞内局在を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: Shohei Kojima, Ryo Sato, Mako Yanai, Yumiko Komatsu, Manabu Igarashi, Masayuki Horie, Keizo Tomonaga．
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] A double mutation in polymerase L gene enables adaptation of parrot bornavirus-4 to mammalian cell line. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bea Clarise B. Garcia, Yukiko Sassa, Akiko Makino, and Keizo Tomonaga.
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the American Society for Virology.
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of possible influences of nuclear actin in forming the viral factories of Borna disease virus and its crosstalk with Cajal bodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuya Hirai, Akiko Makino, Hideyuki Okamura and Keizo Tomonaga.
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ADAR2 plays a key role in the maintenance of the persistent infection of Borna disease virus (2017)
  • 著者名/発表者名: Mako Yanai, Akiko Makino, Keizo Tomonaga
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Bornavirus infection: a new model of evolution and coexistence of RNA viruses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Keizo Tomonaga
  • 学会等名: The National Symposium on Zoonoses Research 2017.
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 京都大学ウイルス・再生医科学研究所RNAウイルス分野
  • URL: https://t.rnavirus.virus.kyoto-u.ac.jp/