腸内代謝産物によるT細胞非依存的IgA産生誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04089
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: IgA抗体 / 腸内細菌 / 酪酸 / IgA / 粘膜免疫 / 短鎖脂肪酸 / 腸管免疫 / 免疫学 / 細胞・組織 / 細菌

研究成果の概要

腸管の粘膜固有層では、ヘルパーT細胞が介在することなくIgAへのクラススイッチが誘導されるT細胞非依存的IgAクラススイッチと呼ばれる仕組みが存在する。本研究では腸内細菌由来の酪酸が、樹状細胞の活性制御を行うことで、T細胞非依存的IgAクラススイッチを促進し、粘膜面のバリア機能を高めることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、腸内共生バランス失調（ディスバイオーシス）が炎症性腸疾患、自己免疫性疾患、動脈硬化、がん、糖尿病、肝硬変などの発症と関連するとの報告が相次いでいる。分泌型IgAは腸内細菌のバランス制御にも関わっており、分泌型IgAの質と量を適切に保つことは、ディスバイオーシスの防止に重要である。よって、本研究で行った分泌型IgA抗体の産生機構の解明は、腸内環境の改善を標的とした新たな医療の発展に繋がるものと期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Max-Plank-Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] Max-Planck-Institute(ドイツ)
• [雑誌論文] Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki M, Aoki R, Isobe Y, Kashihara D, Inoue D, Inaba A, Takamura Y, Taira S, Kumaki S, Watanabe M, Ito M, Nakagawa F, Irie J, Kakuta H, Shinohara M, Iwatsuki K, Tsujimoto G, Ohno H, Arita M, Itoh H, Hase K.
  • 雑誌名: Science 巻: 367 号: 6481 ページ: 8429-8429
  • DOI: 10.1126/science.aaw8429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoprotegerin-dependent Mcell self-regulation balances gut infection and immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Nakamura Y, Kobayashi N, Shiroguchi K, KawakamiE, Mutoh M, Takahashi-Iwanaga H, Yamada T, Hisamoto M, Nakamura M, Udagawa N, Sato S, KaishoT, Iwanaga T, Hase K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 11 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13883-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microfold cell-dependent antigen transport alleviates infectious colitis by inducing antigen-specific cellular immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yutaka、Mimuro Hitomi、Kunisawa Jun、Furusawa Yukihiro、Takahashi Daisuke、Fujimura Yumiko、Kaisho Tsuneyasu、Kiyono Hiroshi、Hase Koji
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: in press 号: 4 ページ: 679-690
  • DOI: 10.1038/s41385-020-0263-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Commensal-bacteria-derived butyrate promotes the T-cell-independent IgA response in the colon. (2020)
  • 著者名/発表者名: Junya Isobe, Shintarou Maeda, Yuuki Obata, Keito Iizuka, Yutaka Nakamura, Yumiko Fujimura, Tatsuki Kimizuka, Kouya Hattori, Yun-Gi Kim, Tatsuya Morita, Ikuo Kimura, Stefan Offermanns, Takahiro Adachi, Atsuhito Nakao, Hiroshi Kiyono, Daisuke Takahashi, Koji Hase
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 4 ページ: 243-258
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: Immunological Consequences of Antigen Sampling at Mucosal Surfaces (2019)
  • 著者名/発表者名: Mabbott Neil A.、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 2773-2773
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02773
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of Peyer's Patches and Microfold Cells in the Gut Immune System: Relevance to Autoimmune Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Nobuhide、Takahashi Daisuke、Takano Shunsuke、Kimura Shunsuke、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 2345-2345
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai M、Noguchi R、Takahashi D、Morikawa T、Koshida K、Komiyama S、Ishihara N、Yamada T、Kawamura YI.、Muroi K、Hattori K、Kobayashi N、Fujimura Y、Hirota M、Matsumoto R、Aoki R、Tamura-Nakano M、Sugiyama M、Katakai T、Sato S、Takubo K、Dohi T、Hase K
  • 雑誌名: Cell 巻: 178 号: 5 ページ: 1072-1087
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucin O-glycans facilitate symbiosynthesis to maintain gut immune homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takahiro、Hino Shingo、Iijima Hideki、Genda Tomomi、Aoki Ryo、Nagata Ryuji、Han Kyu-Ho、Hirota Masato、Kinashi Yusuke、Oguchi Hiroyuki、Suda Wataru、Furusawa Yukihiro、Fujimura Yumiko、Kunisawa Jun、Hattori Masahira、Fukushima Michihiro、Morita Tatsuya、Hase Koji
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 48 ページ: 513-525
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.09.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of inflammatory response of macrophages and induction of regulatory T cells by using retinoic acid-loaded nanostructured lipid carrier (2019)
  • 著者名/発表者名: Zai Khadijah、Ishihara Narumi、Oguchi Hiroyuki、Hirota Masato、Kishimura Akihiro、Mori Takeshi、Hase Koji、Katayama Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition 巻: 30 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/09205063.2018.1493671
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A partial agonist for retinoid X receptor mitigates experimental colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Onuki Masayoshi、Watanabe Masaki、Ishihara Narumi、Suzuki Koichiro、Takizawa Kei、Hirota Masato、Yamada Takahiro、Egawa Aiko、Shibahara Osamu、Nishii Midori、Fujihara Michiko、Makishima Makoto、Takahashi Daisuke、Furusawa Yukihiro、Kakuta Hiroki、Hase Koji
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 4 ページ: 251-262
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Administration of Porphyromonas gingivalis Alters the Gut Microbiome and Serum Metabolome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Tamotsu、Yamazaki Kyoko、Nakajima Mayuka、Date Yasuhiro、Kikuchi Jun、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Yamazaki Kazuhisa
  • 雑誌名: mSphere 巻: 3 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1128/msphere.00460-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic effect of vitamin D3-containing nanostructured lipid carriers on inflammatory bowel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Zai Khadijah、Hirota Masato、Yamada Takahiro、Ishihara Narumi、Mori Takeshi、Kishimura Akihiro、Suzuki Koichiro、Hase Koji、Katayama Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 286 ページ: 94-102
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.07.019
  • 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal Epithelial Cell-specific Deletion of α-Mannosidase II Ameliorates Experimental Colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K., Yamada T, Yamazaki K, Hirota M, Ishihara N, Sakamoto M, Takahashi D, Iijima H, Hase K.
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 43 号: 1 ページ: 25-39
  • DOI: 10.1247/csf.17022
  • NAID: 130006513071
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage extracellular chromatin release induced by Mac-1 mediated platelet-macrophage interactions triggers acute kidney injury in rhabdomyolysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo K, Kurosawa M, Kamiya M, Urano Y, Suzuki A, Yamamoto K, Hase K, Homma K, Sasaki J, Miyauchi H, Hoshino T, Hayashi M, Mayadas TN, Hirahashi J.
  • 雑誌名: Nat. Med. 巻: 24 号: 2 ページ: 232-238
  • DOI: 10.1038/nm.4462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-22BP dictates characteristics of Peyer's patch follicle-associated epithelium for antigen uptake. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinnohara T, Kanaya T, Hase K, Sakakibara S, Kato T, Tachibana N, Sasaki T, Hashimoto Y, Sato T, Watarai H, Kunisawa J, Shibata N, Williams I, Kiyono H, and Ohno H.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 214 号: 6 ページ: 1607-1618
  • DOI: 10.1084/jem.20160770
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 栄養シグナルによる免疫バリアの制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 東邦大学研究ブランディング事業最終シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 30th Forum in DOJIN “Nutrio-Metabolomic Pathology”
  • 招待講演
• [学会発表] Nutritional signals regulate lymphocyte homing to gut-associated lymphoid tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: The 7th International Conference on Food Factors (ICoFF2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: Science Pioneers Consortium (SPC) 2019
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌を標的とした創薬イノベーション (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: JASIS2019ライフサイエンスイノベーション
  • 招待講演
• [学会発表] Nutritional Signals regulate lymphocyte homing to gut-associated lymphoid tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 食物アレルギーの発症に及ぼす腸内代謝物の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 日本食品免疫学会設立15周年記念学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管における免疫監視機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 第22回 日本臨床腸内微生物学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Microbiota-derived metabolites shape mucosal barrier and immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: Korean Society of Nephrology (KSN) 2017
  • 国際学会 / 招待講演