C末端構造を介したRunx転写因子の機構制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04090
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 谷内 一郎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (20284573)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2017年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 免疫細胞 / 細胞分化 / 転写因子 / Runx / 免疫細胞分化 / 遺伝子発現制御 / Runx転写因子 / T細胞分化 / アミノ酸置換変異 / T細胞 / 免疫学 / 獲得免疫 / タンパク構造 / アミノ酸点変異

研究成果の概要

Runx/Cbfb転写因子は多様な細胞種の分化を制御する重要な転写因子であり、先行研究によりRunx及びCbfb2タンパクのC末端のアミノ酸配列がその機能制御に重要な役割を果たすことが判明した。本研究ではRunx3タンパクの最後のY残基に着目しYをW、F、Eに置換した変異マウスを作製し、その表現型解析から、Y残基がリン酸化される可能性とY残基リン酸化がRunx3の機能制御に極めて重要である成果を得た。
一方で、プロテオミクス解析、新規Cbfb変異マウス解析の結果、Cbfb2特異的なC末端酸配列に特異的な機能はなく、RNAスプライシングはCbfbタンパク量の制御に関与する事が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究成果からRunxタンパクの最後のY残基がRunxタンパクの機能、特に外部刺激に応答した遺伝子発現抑制と細胞周期制御に重要であることを強く示唆する結果を得た。免疫学領域では抗原受容体刺激後のリンパ球の選択機構の分子ネカニズムの解明は大きな課題であり、今回の成果はこの問題の解明に繋がる成果であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Runx-mediated regulation of CCL5 via antagonizing two enhancers influences immune cell function and anti-tumor immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Seo Wooseok、Shimizu Kanako、Kojo Satoshi、Okeke Arinze、Kohwi-Shigematsu Terumi、Fujii Shin-ichiro、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15375-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Constitutive CD8 expression drives innate CD8+ T-cell differentiation via induction of iNKT2 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojo Satoshi、Ohno-Oishi Michiko、Wada Hisashi、Nieke Sebastian、Seo Wooseok、Muroi Sawako、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.26508/lsa.202000642
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of RUNX Family Proteins in Development of Immune Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Seo Wooseok, Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Molecular and Cells 巻: 43
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential functions of Runx/Cbfβ in gut conventional dendritic cells for priming Rorγt+ T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Tenno Mari、Wong Alicia Yoke Wei、Ikegaya Mika、Miyauchi Eiji、Seo Wooseok、See Peter、Kato Tamotsu、Taida Takashi、Oishi-Ohno Michiko、Ohno Hiroshi、Yoshida Hideyuki、Ginhoux Florent、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.26508/lsa.201900441
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ZBTB7B (ThPOK) IS REQUIRED FOR PATHOGENESIS OF CEREBRAL MALARIA AND PROTECTION AGAINST PULMONARY TUBERCULOSIS (2019)
  • 著者名/発表者名: Kennedy James M.、Georges Anna、Bassenden Angelia V.、Vidal Silvia M.、Berghuis Albert M.、Taniuchi Ichiro、Majewski Jacek、Lathrop Mark、Behr Marcel A.、Langlais David、Gros Philippe
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 0 号: 2
  • DOI: 10.1128/iai.00845-19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exhausted-like Group 2 Innate Lymphoid Cells in Chronic Allergic Inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ebihara Takashi、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Trends in Immunology 巻: 40 号: 12 ページ: 1095-1104
  • DOI: 10.1016/j.it.2019.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Kouno T, Ikawa T, Hayatsu N, Miyajima Y, Yabukami H, Terooatea T, Sasaki T, Suzuki T, Valentine M, Pascarella G, Minoda A, Taniuchi I, Arai Y, Hirose N, Carninci P
  • 雑誌名: PNAS 巻: 116 号: 48 ページ: 24242-24251
  • DOI: 10.1073/pnas.1907883116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Too much can be as bad as too little (2019)
  • 著者名/発表者名: Seo Wooseok、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 20 号: 10 ページ: 1262-1264
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0498-7
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anterior cleft palate due to Cbfb deficiency and its rescue by folic acid (2019)
  • 著者名/発表者名: Sarper Safiye E.、Inubushi Toshihiro、Kurosaka Hiroshi、Ono Minagi Hitomi、Murata Yuka、Kuremoto Koh-ichi、Sakai Takayoshi、Taniuchi Ichiro、Yamashiro Takashi
  • 雑誌名: Disease Models & Mechanisms 巻: 12 号: 6 ページ: 038851-038851
  • DOI: 10.1242/dmm.038851
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runx/Cbfβ complexes protect group 2 innate lymphoid cells from exhausted-like hyporesponsiveness during allergic airway inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Chizuko、Kojo Satoshi、Yamashita Motoi、Moro Kazuyo、Lacaud Georges、Shiroguchi Katsuyuki、Taniuchi Ichiro、Ebihara Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 447-447
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08365-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential Requirement of Cd8 Enhancers E8I and E8VI in Cytotoxic Lineage T Cells and in Intestinal Intraepithelial Lymphocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Gulich Alexandra Franziska、Preglej Teresa、Hamminger Patricia、Alteneder Marlis、Tizian Caroline、Orola Maria Jonah、Muroi Sawako、Taniuchi Ichiro、Ellmeier Wilfried、Sakaguchi Shinya
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00409
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runx-dependent and silencer-independent repression of a maturation enhancer in the Cd4 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojo Satoshi、Yasmin Nighat、Muroi Sawako、Tenno Mari、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 3593-3593
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05803-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tle corepressors are differentially partitioned to instruct CD8+ T cell lineage choice and identity (2018)
  • 著者名/発表者名: Xing Shaojun、Shao Peng、Li Fengyin、Zhao Xudong、Seo Wooseok、Wheat Justin C.、Ramasamy Selvi、Wang Jianfeng、Li Xiang、Peng Weiqun、Yu Shuyang、Liu Chengyu、Taniuchi Ichiro、Sweetser David A.、Xue Hai-Hui
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 215 号: 8 ページ: 2211-2226
  • DOI: 10.1084/jem.20171514
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD4 Helper and CD8 Cytotoxic T Cell Differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Annual Review of Immunology 巻: 36 号: 1 ページ: 579-601
  • DOI: 10.1146/annurev-immunol-042617-053411
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Roles of Bcl11 proteins During Thymocyte Differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷内 一郎
  • 学会等名: IUIS 2019. 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of Cbfβ in dendritic cells in priming Rorγt+ T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷内 一郎
  • 学会等名: RUNX 2019, 22nd International RUNX meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Heteromeric interference, a novel pathogenesis for human immunodeficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷内 一郎
  • 学会等名: ThymE: T cell and thymus biology（
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gene regulation by local and long-range chromatin loops during T cell development (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷内 一郎
  • 学会等名: 第42回分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Gene regulation by local and long-range chromatin loops during CD4/CD8 lineage choice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: The Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Unraveling pathogenesis of human primary immune deficiency by mouse models (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: The 6th Kyoto Course on Bioinformatics for Genomic Medicine International Symposium on Disease Genomics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of Dendritic Cell Development by Runx Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: The 1st International Symposium on NEO-SELF
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 免疫転写制御研究チーム
  • URL: https://www.riken.jp/research/labs/ims/transcript_reg/
• [備考] がん免疫におけるケモカインCCL5発現抑制機構の解明
  • URL: https://www.riken.jp/press/2020/20200326_3/index.html