腎障害形成・進展における硫酸抱合型尿毒素の役割究明を機軸とする尿毒症抑制薬の探索

• 研究課題/領域番号: 17H04104
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 齋藤 秀之 熊本大学, 病院, 教授 (40225727)
• 研究分担者: 城野 博史 熊本大学, 病院, 准教授 (40515483)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 尿毒症物質 / 急性腎障害 / 硫酸転移酵素 / シスプラチン腎症 / 活性酸素種 / 治療薬開発 / 腎障害 / 慢性腎臓病

研究成果の概要

シスプラチン誘発急性腎障害（AKI）における硫酸抱合型尿毒素インドキシル硫酸（IS）の毒性薬理学的役割を解明するために、IS の産生責任酵素である硫酸転移酵素 sulfotransferase (Sult) 1a1 を遺伝的に欠損したマウス並びにIS 及びシスプラチンで処理したヒト腎近位尿細管上皮細胞HK-2を用いて分子生物学的解析を行った。結果、IS は抗酸化酵素の発現を抑制するとともに、芳香族炭化水素受容体の活性化を介して活性酸素種の産生を亢進させることにより、シスプラチン誘発 AKIの病態形成・障害進展に関与していることを突き止めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題では、インドキシル硫酸がシスプラチン誘発急性腎障害において活性酸素種の産生を亢進することにより腎組織及び機能障害を惹起することが明らかとなり、インドキシル硫酸が腎臓の病態形成において重要な役割を果たす毒性因子であることを突き止めた。臨床で使用されている吸着活性炭 AST-120 は服用量が多く服薬アドヒアランスの低い薬剤であるため、IS の産生を抑制する新規機序の治療薬が必要とされている。硫酸転移酵素Sult1a1の欠損マウスを用いた動物試験により、インドキシル硫酸の産生抑制とともに腎障害軽減効果が観察されたことから、Sult1a1 が新規治療薬の標的となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A novel step‐down infusion method of barbiturate therapy: Its safety and effectiveness for intracranial pressure control (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa Yukako、Morioka Motohiro、Negoto Tetsuya、Orito Kimihiko、Yoshitomi Munetake、Nakamura Yukihiko、Takeshige Nobuyuki、Yamamoto Masafumi、Takeuchi Yasuharu、Oda Kazutaka、Jono Hirofumi、Saito Hideyuki
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 9 号: 2
  • DOI: 10.1002/prp2.719
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressed Hepatic Production of Indoxyl Sulfate Attenuates Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury in Sulfotransferase 1a1-Deficient Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yabuuchi Nozomi、Hou Huixian、Gunda Nao、Narita Yuki、Jono Hirofumi、Saito Hideyuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 4 ページ: 1764-1764
  • DOI: 10.3390/ijms22041764
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between clinicopathological characteristics and CYLD expression in patients with cholesteatoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake Shunsuke、Miwa Toru、Yoneda Go、Kanemaru Ayumi、Saito Haruki、Minoda Ryosei、Orita Yorihisa、Saito Hideyuki、Jono Hirofumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 10 ページ: e0240216-e0240216
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0240216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ribosomal protein S6 promotes stem‐like characters in glioma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Yuki、Hide Takuichiro、Yamaoka Michiko、Ito Yuki、Ito Naofumi、Ohta Kunimasa、Shinojima Naoki、Mukasa Akitake、Saito Hideyuki、Jono Hirofumi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 6 ページ: 2041-2051
  • DOI: 10.1111/cas.14399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Study of Constipation Exacerbation by Potassium Binders Using a Loperamide-Induced Constipation Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Narita Yuki、Fukumoto Koichi、Fukunaga Masaki、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Jono Hirofumi、Irie Tetsumi、Saito Hideyuki、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 7 ページ: 2491-2491
  • DOI: 10.3390/ijms21072491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and evaluation of a vancomycin dosing nomogram to achieve the target area under the concentration-time curve. A retrospective study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oda K, Katanoda T, Hashiguchi Y, Kondo S, Narita Y, Iwamura K, Nosaka K, Jono H, Saito H
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 26 ページ: 444-450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of tumor suppressor CYLD expression triggers cisplatin resistance in oral squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suenaga N, Kuramitsu M, Komure K, Kanemaru A, Takano K, Ozeki K, Nishimura Y, Yoshida R, Nakayama H, Shinriki S, Saito H, Jono H.
  • 雑誌名: J Mol Sci 巻: 20 号: 20 ページ: 5194-5194
  • DOI: 10.3390/ijms20205194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Edoxaban Exerts Antioxidant Effects Through FXa Inhibition and Direct Radical-Scavenging Activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Y, Hamamura K, Kashiyama M, Utsumi S, Kakizoe Y, Kondo Y, Ishitsuka Y, Jono H, Irie T, Mukoyama M, Saito H, Kadowaki D, Hirata S, Kitamura K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous high-dose infusion of doripenem in a pneumonia patient infected by carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Oda K, Kamohara H, Katanoda T, Hashiguchi Y, Iwamura K, Nosaka K, Jono H, Saito H.
  • 雑誌名: J Pharm Health Care Sci. 巻: 5 ページ: 1-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Population Pharmacokinetics and Adverse Events of Erlotinib in Japanese Patients with Non-small-cell Lung Cancer: Impact of Genetic Polymorphisms in Metabolizing Enzymes and Transporters (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo-Tsukude C, Sasaki JI, Saeki S, Iwamoto N, Inaba M, Ushijima S, Kishi H, Fujii S, Semba H, Kashiwabara K, Tsubata Y, Hayashi M, Kai Y, Saito H, Isobe T, Kohrogi H, Hamada A.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 1 ページ: 47-56
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00521
  • NAID: 130006301216
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel central nervous system-penetrating protease inhibitor overcomes human immunodeficiency virus 1 resistance with unprecedented aM to pM potency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Hayashi H, Rao KV, Das D, Higashi-Kuwata N, Bulut H, Aoki-Ogata H, Takamatsu Y, Yedidi RS, Davis DA, Hattori SI, Nishida N, Hasegawa K, Takamune N, Nyalapatla PR, Osswald HL, Jono H, Saito H, Yarchoan R, Misumi S, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Elife 巻: 6
  • DOI: 10.7554/elife.28020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] UNILATERAL URETER OBSTRUCTION (UUO)-INDUCED RENAL FIBROSIS IS ATTENUATED BY SUPPRESSION OF INDOXYL SULFATE (IS) ACCUMULATION IN SULFOTRANSFERASE (SULT)1A1-DEFICIENT MICE (2020)
  • 著者名/発表者名: Huixian Hou, Nozomi Yabuuchi, Nao Gunda, Rika Fujino, Yuya Hayashi, Yuki Narita, Hirofumi Jono, Hideyuki Saito
  • 学会等名: ・The 57th European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Fully Virtual Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 硫酸抱合型尿毒素の産生責任酵素SULT1A1を標的とした腎障害進展抑制治療薬の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤秀之
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 糖尿病（DM）併発虚血性急性腎障害（AKI）ラットの病態進展におけるインドキシル硫酸（IS）の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鵜木隼平、小山直子、下河優奈、城野博史、齋藤秀之
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 血液透析患者における心血管合併症および予後予測因子としてのインドキシル硫酸の有用性検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下馨介、米田剛、中田悦史、西一彦、城野博史、齋藤秀之
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Ischemia-Reperfusion-Induced AKI (IR-AKI) Associated with Renal Fibrosis Is Attenuated Through Suppressing Indoxyl Sulfate Accumulation in Sulfotransferase (Sult) 1a1-Deficient Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Gunda N, Fujino R, Nishigaki A, Hayashi Y, Nishi K, Jono H, Saito H
  • 学会等名: Kidney Week 2019, American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Unilateral Ureter Obstruction (UUO)-Induced Renal Fibrosis Is Attenuated by Suppression of Indoxyl Sulfate (IS) Accumulation in Sulfotransferase (Sult)1a1-Deficient Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Huixian H, Fujino R, Hayashi Y, Unoki J, Matsushita K, Gunda N, Jono H, Saito H
  • 学会等名: Kidney Week 2019, American Society of Nephrology Annual Meeting
• [学会発表] Sulfotransferase (Sult) 1a1 plays a toxico- pathological role in cisplatin-induced acute kidney injury (AKI) through metabolic generation of indoxyl sulfate (IS) (2019)
  • 著者名/発表者名: Hou K, Fujino R, Unoki S; Tanaka H; Matsushita K, Gunda N, Jono H, Saito H
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 低酸素条件下におけるインドキシル硫酸の腎線維化亢進作用メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下真美、衛藤萌、米田剛、藤野梨香、城野博史、齋藤秀之
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 分子病理学的解析に基づいたアデニン誘発性慢性腎臓病モデル動物の有用性検証 (2017)
  • 著者名/発表者名: 飯田優美、阿部絵理佳、藤野梨香、城野博史、齋藤秀之
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Elucidation of mechanism for indoxyl sulfate (IS)-promoted renal fibrotic response in HK-2 cells under hypoxic condition and mice with ischemia-reperfusion (IR)-induced AKI (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Eto M, Yoneda G, Fujino R, Jono H, Saito H
  • 学会等名: ・Kidney Week 2017, American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Experimental confirmation of toxico-pharmacological role of sulfate-conjugated uremic solutes in cisplatin nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujino R, Unoki S, Tanaka H, Matsushita K, Yoneda G, Miyake S, Jono H, Saito H
  • 学会等名: ・Kidney Week 2017, American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] Uremic Toxins and Organ Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Saito, Takaaki Abe
  • 総ページ数: 180
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] 腎と透析増刊号・腎と透析ベッドサイド検査事典 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤秀之
  • 総ページ数: 471
  • 出版者: 東京医学社