変動するヒエラルキーに着目した消化器癌治療法～マウスからヒト可視化モデルへ～

• 研究課題/領域番号: 17H04157
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• 研究分担者: 福田 晃久 京都大学, 医学研究科, 講師 (70644897)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 大腸癌 / 膵臓癌 / 可塑性 / 分化 / 癌 / 内科

研究成果の概要

癌の進展過程では、癌幹細胞を頂点とする階層性と分化・脱分化を生じる可塑性が併存し、癌組織のヒエラルキーがダイナミックに変動する。本研究に先だって研究代表者らは、癌幹細胞特異的マーカーとしてDclk1を報告し、消化器癌の分化・脱分化の制御因子としてSWI/SNF複合体の意義を示してきた。本研究では、(1) 階層性を活かし癌幹細胞を標的とする消化器癌治療、(2) 可塑性を活かし分化を誘導する消化器癌治療を検討し、(3) 生体外培養系と可視化技術を用いたヒト消化器癌での検証を行った。それによりヒト消化器癌に対する臓器横断的な新規治療法に向けた基盤的知見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を通じて、正常組織への傷害を回避しつつ癌組織を選択的に退縮させる理想的な癌治療へ近づくための基礎的知見を得ることができた。また、可塑性を応用した分化誘導治療に道を拓き、臓器の違いを超えた消化器癌治療の開発につながる将来性が期待される。このように、消化器癌の階層性と可塑性の本態に迫ろうとする学術的側面と、ヒト消化器癌の生体外可視化モデルを併用して「消化器癌幹細胞標的・分化誘導治療法開発」へ向けた創薬標的を検証する臨床的側面の双方で意義を有する研究と思われた。

研究成果

• [雑誌論文] Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Nobuyuki et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 577 号: 7789 ページ: 260-265
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1856-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial EP4 plays an essential role in maintaining homeostasis in colon. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Nakanishi Y, Yoshioka T, Yamaga Y, Masuda T, Fukunaga Y, Sono M, Yoshikawa T, Nagao M, Araki O, Ogawa S, Goto N, Hiramatsu Y, Breyer RM, Fukuda A, Seno H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 15244-15244
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51639-2
  • NAID: 120006956728
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lineage tracing and targeting of IL17RB+ tuft cell-like human colorectal cancer stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto N, Fukuda A, Yamaga Y, Yoshikawa T, Maruno T, Maekawa H, Inamoto S, Kawada K, Sakai Y, Miyoshi H, Taketo MM, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 116 号: 26 ページ: 12996-13005
  • DOI: 10.1073/pnas.1900251116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 plays an essential role in Kras-driven pancreatic tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y、Kodama Y、Shiokawa M、Matsumori T、Marui S、Kuriyama K、Kuwada T、Sogabe Y、Kakiuchi N、Tomono T、Mima A、Morita T、Ueda T、Tsuda M、Yamauchi Y、Sakuma Y、Ota Y、Maruno T、Uza N、Uesugi M、Kageyama R、Chiba T、Seno H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press 号: 22 ページ: 4283-4296
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0718-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bmi1 marks gastric stem cells located in the isthmus in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka T, Fukuda A, Araki O, Ogawa S, Hanyu Y, Matsumoto Y, Yamaga Y, Nakanishi Y, Kawada K, Sakai Y, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 248 号: 2 ページ: 179-190
  • DOI: 10.1002/path.5244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arid1a is essential for intestinal stem cells through Sox9 regulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Y, Fukuda A, Ogawa S, Goto N, Ikuta K, Tsuda M, Matsumoto Y, Kimura Y, Yoshioka T, Takada Y, Maruno T, Hanyu Y, Tsuruyama T, Wang Z, Akiyama H, Takaishi S, Miyoshi H, Taketo MM, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 116 (5) 号: 5 ページ: 1704-1713
  • DOI: 10.1073/pnas.1804858116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The BRG1/SOX9 axis is critical for acinar cell-derived pancreatic tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Fukuda A, Roy N, Hiramatsu Y, Leonhardt L, Kakiuchi N, Hoyer K, Ogawa S, Goto N, Ikuta K, Kimura Y, Matsumoto Y, Takada Y, Yoshioka T, Maruno T, Yamaga Y, Kim GE, Akiyama H, Ogawa S, Wright CV, Saur D, Takaori K, Uemoto S, Hebrok M, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 8 ページ: 3475-3489
  • DOI: 10.1172/jci94287
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene expression profile of Dclk1+ cells in intestinal tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaga Y, Fukuda A, Nakanishi Y, Goto N, Matsumoto Y, Yoshioka T, Maruno T, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 巻: 50 号: 12 ページ: 1353-1361
  • DOI: 10.1016/j.dld.2018.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARID1A Maintains Differentiation of Pancreatic Ductal Cells and inhibits Development of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Kimura, Akihisa Fukuda, Satoshi Ogawa, Takahisa Maruno, Yutaka Takada, Motoyuki Tsuda, Yukiko Hiramatsu, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Kozo Ikuta, Takuto Yoshioka, Zong Wang, Haruhiko Akiyama, Christopher V. Wright, Kyoichi Takaori, Shinji Uemoto, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 3 号: 1 ページ: 30346-9
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.03.039
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chemokine CXCL16 mediates acinar cell necrosis in cerulein induced acute pancreatitis in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Kodama Y, Eguchi T, Uza N, Tsuji Y, Shiokawa M, Maruno T, Kuriyama K, Nishikawa Y, Yamauchi Y, Tsuda M, Ueda T, Matsumori T, Morita T, Tomono T, Kakiuchi N, Mima A, Sogabe Y, Marui S, Kuwada T, Okada A, Watanabe T, Nakase H, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 8829-8829
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27200-y
  • NAID: 120006532078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nardilysin controls intestinal tumorigenesis through HDAC1/p53?dependent transcriptional regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanda Keitaro、Sakamoto Jiro、Matsumoto Yoshihide、Ikuta Kozo、Goto Norihiro、Morita Yusuke、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Chiba Tsutomu、Nishi Eiichiro、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 8 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1172/jci.insight.91316
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Mac-2-binding protein glycosylation isomer level with nutritional status in chronic liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Eso Yuji、Takai Atsushi、Taura Kojiro、Takahashi Ken、Ueda Yoshihide、Marusawa Hiroyuki、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1649-1658
  • DOI: 10.1111/jgh.14130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct Roles of HES1 in Normal Stem Cells and Tumor Stem-like Cells of the Intestine (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto Norihiro、Ueo Taro、Fukuda Akihisa、Kawada Kenji、Sakai Yoshiharu、Miyoshi Hiroyuki、Taketo Makoto Mark、Chiba Tsutomu、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77 号: 13 ページ: 3442-3454
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-3192
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Proliferating EpCAM-Positive Ductal Cells in the Inflamed Liver Give Rise to Hepatocellular Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Tomonori、Takai Atsushi、Eso Yuji、Kinoshita Kazuo、Manabe Toshiaki、Seno Hiroshi、Chiba Tsutomu、Marusawa Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77 号: 22 ページ: 6131-6143
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-1800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor invasion to the arteries feeding the gallbladder as a novel risk factor for cholecystitis after metallic stent placement in distal malignant biliary obstruction (2017)
  • 著者名/発表者名: Sogabe Yuko、Kodama Yuzo、Honjo Hajime、Aoyama Ikuo、Kawanami Chiharu, Seno Hiroshi, et al.
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 380-387
  • DOI: 10.1111/den.12991
  • NAID: 130007569115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of KRAS mutational analysis in the preoperative diagnosis of synchronous pancreatic cancer and intrahepatic cholangiocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Eso Yuji、Uza Norimitsu、Yamagishi Hiroko、Imada Kazuaki、Kimura Yuto、Masui Toshihiko、Kodama Yuzo、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Medicine 巻: 96 号: 50 ページ: e9217-e9217
  • DOI: 10.1097/md.0000000000009217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of tuft cell-like tumor/cancer cells in intestinal tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: 妹尾浩、後藤規弘、福田晃久
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会
• [学会発表] Sox9制御を介した腸幹細胞、腸恒常性維持におけるArid1aの役割について (2018)
  • 著者名/発表者名: 平松由紀子、福田晃久、妹尾浩
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The functional role of Eset in exocrine pancreatic regeneration and pancreatic cancer initiation (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川智、福田晃久、津田喬之、後藤規弘、平松由紀子、妹尾浩
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] BRG1/SOX9 axis is critical for acinar cell-derived pancreatic tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田喬之、福田晃久、妹尾浩
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Essential role of Arid1a in intestinal stem cell maintenance and homeostasis through Sox9 regulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukio Hiramatsu, Akihisa Fukuda, Hiroshi Seno
  • 学会等名: GI Research Academy 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 腸管の正常幹細胞と腫瘍幹細胞におけるHes1の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤規弘、福田晃久、妹尾浩
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] The role of Hes1 in the normal and tumor stem cells of the intestine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Goto, Akihisa Fukuda, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Brg1 plays a critical role in PanIN formation through regulating Sox9 expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Motoyuki Tsuda, Akihisa Fukuda, Takahisa Maruno, Haruhiko Akiyama, Kyoichi Takaori, Shinji Uemoto, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno, et al.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] EpCAM陽性肝幹/前駆細胞を起源とした肝発癌の分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本知訓、妹尾浩、丸澤宏之
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Nardilysin functions as a tumor suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma through maintaining acinar cell differentiation and suppressing pancreatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kozo Ikuta, Akihisa Fukuda, Eiichiro Nishi, Hiroshi Seno, et al.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 膵がん形成過程における可塑性と幹細胞性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妹尾浩、丸野貴久、後藤規弘、津田喬之、木村佳人、福田晃久
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [備考] 京都大学大学院医学研究科・消化器内科学 研究業績2018年
  • URL: https://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~gastro/kenkyu/gyoseki.html