| 研究課題/領域番号 |
17H04161
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
横崎 恭之 広島大学, 保健管理センター, 准教授 (80210607)
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| 研究分担者 |
茶山 一彰 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (00211376)
西道 教尚 広島大学, 保健管理センター, 研究員 (00583486)
仙谷 和弘 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (30508164)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2017年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
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| キーワード | インテグリン / 肝線維症 / TGFβ / 筋線維芽細胞 / YAP-1 / インテグリンα8β1 / YAP1 / 線維化 / 肝臓 / 肝線維化 / 抗体医薬 / Integrin α8β1 / α-SMA / Fibrosis / TGF-β |
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| 研究成果の概要 |
マトリックス受容体インテグリンが、線維化形成において役割を果たすことは、過剰なマトリックス沈着が線維化の本体であること等が支持する。インテグリンα8β1は主に間葉系に発現する、ネフロネクチンなどの受容体である。線維化への関与は長年不明であったが、我々は阻害抗体を作製に成功し、マウスの肝線維化モデルに抗体を投与し、病態が改善することを見いだした（平成26 -28年度 基盤B）。
今回その機序としてα8β1は筋線維芽細胞分化促進作用、TGFβ活性化作用を有することを明らかにし、また組織圧に誘導される発現機構、そして詳細な発現分布を明らかにし、α8β1が向線維化作用を有する機能的証拠を提示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
実際現在幾つかのインテグリン阻害剤が臨床試験に入っている。しかし、個々のインテグリンの阻害剤作製は容易ではなく、現在まで一部のインテグリンで抗線維化作用が確かめられているだけである。α8β1も例外ではなく、線維芽細胞での明瞭な発現にも拘わらず、線維化への関与は不明であった。
我々の作製したインテグリンα8β1阻害抗体は、抗線維化効果を示すと同時に、その機序や発現機構から、線維化の機序と抑制に対する多くの示唆を与えた。また、同時にこの阻害抗体自体が、抗体医薬としての大きなポテンシャルを有する。何故なら、ニワトリを宿主として作製されたため、マウスだけでなくヒト分子にも同様の阻害効果を示す。
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