原発性胆汁性胆管炎模倣培養系からのゲノム・脂質情報を利用した新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H04164
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下田 慎治 九州大学, 大学病院, 准教授 (30279319)
• 研究分担者: 原田 憲一 金沢大学, 医学系, 教授 (30283112) ; 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906) ; 有田 誠 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80292952) ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円); 2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎 / 胆管細胞 / 免疫細胞 / 網羅的アレイ解析 / 脂質情報 / 疾患模倣培養系 / ゲノムワイド関連解析 / 網羅的遺伝子解析 / 網羅的資質解析 / PBC / GWA / 免疫学 / 脂質メディエーター / 病態模倣培養系

研究成果の概要

PBC環境では免疫細胞からのIFNG産生が亢進する一方、胆管細胞のIFNG感受性には変化がないことが明らかになった。また、PBC胆管細胞で発現亢進する遺伝子として炎症関連9遺伝子が抽出された。この中で免疫染色が可能な4遺伝子がコードするタンパク質は全てPBC胆管で対照肝疾患と比較して亢進し、さらに胆管炎の活動性に比例してPBC胆管での発現亢進が明らかになった。また、脂質情報から胆管細胞と免疫細胞との接触で産生されるPGE2に免疫制御機能があり、PGE2産生をインドメタシンで抑制すると共培養で免疫細胞から産生されるIFNG量が増加することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PBCで病態を修飾する鍵分子の一つとして免疫細胞が産生するIFNGの役割が明らかになり、新たな疾患バイオマーカー・治療標的分子として注目されるようになった。今後、細胞障害活性が強い胆汁酸刺激を緩和するといった標準治療には抵抗を示す症例を中心に、IFNG下流シグナルを制御するJAK/STAT阻害剤を用いた新たな治療法の展開が可能である。さらに胆管細胞で発現亢進する炎症関連タンパク質の機能を調べることで、標的細胞からの抗炎症・線維化治療の開発が期待できる。また遺伝子にコードされない脂質代謝の観点からも炎症制御研究が展開できることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Cost-effectiveness analysis of sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 2 chronic hepatitis C: an analysis with real world outcomes from a multicentre cohort in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Igarashi A, et al, Shimoda S, et al.
  • 雑誌名: BMJ Open. 巻: 9
• [雑誌論文] POGLUT1, the putative effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, et al, Shimoda S,et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9
  • NAID: 120007179055
• [雑誌論文] Glecaprevir and Pibrentasvir for Japanese patients with chronic hepatitis C genotype 1 or 2 infection: Results from a multicenter, real-world cohort study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, et al, Shimoda S, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 49
• [雑誌論文] Pruritus in Chronic Liver Disease: A Questionnaire Survey on 216 Patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kido-Nakahara M, et al, Shimoda S, et al.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 99
• [雑誌論文] Kawano A, Shigematsu H, Miki K, Ichiki Y, Morita C, Yanagita K, Takahashi K, Dohmen K, Nomura H, Ishibashi H, Shimoda S. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawano A, Shigematsu H, Miki K, Ichiki Y, Morita C, Yanagita K, Takahashi K, Dohmen K, Nomura H, Ishibashi H, Shimoda S.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57(11) ページ: 1533-1542
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-term risk of hepatocellular carcinoma after hepatitis C virus eradication following direct-acting anti-viral treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Furusyo N, Nomura H, Dohmen K, Higashi N, Takahashi K, Kawano A, Azuma K, Satoh T, Nakamuta M, Koyanagi T, Kato M, Shimoda S, Kajiwara E, Hayashi J; Kyushu University Liver Disease Study (KULDS) Group
  • 雑誌名: Aliment Pharmacol Ther. 巻: 47(1) ページ: 104-113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nishida N, Aiba Y, Hitomi Y, Kawashima M, Kojima K, Kawai Y, Ueno K, Nakamura H, Yamashiki N, Tanaka T, Tamura S, Mori A, Yagi S, Soejima Y, Yoshizumi T, Takatsuki M, Tanaka A, Harada K, Shimoda S, Komori A, Eguchi S, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Aiba Y, Hitomi Y, Kawashima M, Kojima K, Kawai Y, Ueno K, Nakamura H, Yamashiki N, Tanaka T, Tamura S, Mori A, Yagi S, Soejima Y, Yoshizumi T, Takatsuki M, Tanaka A, Harada K, Shimoda S, Komori A, Eguchi S, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8(1) ページ: 8071-8071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased expression and altered localization of cathepsin Z are associated with progression to jaundice stage in primary biliary cholangitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Aiba Y, Harada K, Ito M, Suematsu T, Aishima S, Hitomi Y, Nishida N, Kawashima M, Takatsuki M, Eguchi S, Shimoda S, Nakamura H, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Migita K, Yatsuhashi H, Tokunaga K, Nakamura M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8(1) ページ: 11808-11808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elbasvir plus grazoprevir for patients with chronic hepatitis C genotype 1: A multicenter, real-world cohort study focusing on chronic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Furusyo N, Azuma K, Nakamuta M, Nomura H, Dohmen K, Satoh T, Kawano A, Koyanagi T, Ooho A, Takahashi K, Kato M, Shimoda S, Kajiwara E, Hayashi J; Kyushu University Liver Disease Study (KULDS) Group
  • 雑誌名: Antiviral Res. 巻: 159 ページ: 143-152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, et al, Shimoda S, et al, Nakamura M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 26 ページ: 650-659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic stellate cells secreting WFA+ -M2BP: Its role in biological interactions with Kupffer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bekki Y, Yoshizumi T, Shimoda S, Itoh S, Harimoto N, Ikegami T, Kuno A, Narimatsu H, Shirabe K, Maehara Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 32 ページ: 1387-1393
  • 査読あり
• [学会発表] 技術革新がもたらした消化器研究のパラダイムシフト PBC診断・治療バイオマーカーと新たな治療標的分子の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下田 慎治, 原田 憲一, 中村 稔
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 自己免疫性肝疾患:病態解明と治療法の進歩 新たなPBC治療標的分子の同定と治療へのアプローチ, (2019)
  • 著者名/発表者名: 下田 慎治, 原田 憲一, 中村 稔
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Autoiimunity against biliary epithetial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胆管細胞・免疫細胞から明らかにする原発性胆汁性胆管炎の病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第55回日本消化器免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性肝疾患の診断と治療の進歩 PBCで鍵となるIFN-g産生とUDCA有効性の疾患模倣培養系を用いたメカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] PBCでは病態に深く関与する免疫細胞からのIFN-g産生をUDCAが制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Molecular mechanism of autoimmune liver diseases, especially PBC (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S
  • 学会等名: 「JSH-EASL Joint Session Autoimmune Liver Diseases including PBC and PSC: Europe and Japan」
  • 国際学会
• [学会発表] 難治性肝胆道疾患(PBC/PSC/AIH)診療の進歩と今後の課題 原発性胆汁性胆管炎(PBC)の新規治療開発に向けて (2017)
  • 著者名/発表者名: 下田 慎治, 小野原 伸也, 中村 稔, 原田 憲一
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 自己免疫性肝疾患のパラダイムシフト 原発性胆汁性胆管炎(PBC)模倣培養系とゲノムワイド関連解析(GWAS)を統合して得られる遺伝子情報の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下田 慎治, 小野原 伸也, 中村 稔
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Immune responses in primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinji Shimoda
  • 学会等名: The 1st JSGE Asian Session
  • 国際学会
• [学会発表] olecular mechanism of PBC (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinji Shimoda
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver Single Topic Conference 2017 Nagasaki
  • 国際学会