骨格筋由来分泌蛋白を標的とした心血管病の病態解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H04175
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大内 乗有 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (00595514)
• 研究分担者: 大橋 浩二 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (10595515) ; 柴田 玲 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (70343689) ; 室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 虚血性心疾患 / 循環器・高血圧 / 運動 / 運動療法

研究成果の概要

本研究では、運動誘発性マイオカインであるマイオネクチンの虚血性心疾患における役割を解析した。マイオネクチン欠損マウスは対照マウスと比べて、虚血再灌流後の心筋梗塞サイズの増加、心収縮能の低下、心筋でのアポトーシスと炎症反応の増悪を認めた。一方、マイオネクチン過剰発現マウスは対照マウスと比べて、心筋虚血再灌流障害が軽減していた。マイオネクチンの虚血心筋保護機序は、心筋細胞とマクロファージにおけるスフィンゴシン１リン酸分泌増加によるcyclicAMP/Akt経路を介したアポトーシス抑制と炎症反応抑制が関与していた。従って、マイオネクチンは心筋保護作用を有するマイオカインであると示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我が国において虚血性心疾患を代表とする心血管病の病態解明及び治療法の確立は最重要課題である。本研究において、運動誘発性の骨格筋由来分泌因子「マイオカイン」であるマイオネクチンが心筋細胞のアポトーシスとマクロファージの炎症反応の抑制を介して心筋虚血再灌流障害を改善することが明らかとなった。従って、マイオネクチンは心筋保護作用を有するマイオカインでありマイオネクチンを標的とした心血管病の創薬開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Associations among circulating levels of follistatin-like 1, clinical parameters, and cardiovascular events in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents (2019)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Tatsuro、Shimada Kazunori、Miyauchi Katsumi、Miyazaki Tetsuro、Sai Eiryu、Ouchi Shohei、Kadoguchi Tomoyasu、Kunimoto Mitsuhiro、Joki Yusuke、Dohi Tomotaka、Okazaki Shinya、Isoda Kikuo、Ohashi Koji、Murohara Toyoaki、Ouchi Noriyuki、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 4 ページ: e0216297-e0216297
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiomyocytes capture stem cell-derived, anti-apoptotic microRNA-214 via clathrin-mediated endocytosis in acute myocardial infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi S, Takefuji M, Sakaguchi T, Ishihama S, Mori Y, Tsuda T, Takikawa T, Yoshida T, Ohashi K, Shimizu Y, Hayashida R, Kondo K, Bando YK, Ouchi N, Murohara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 294 号: 31 ページ: 11665-11674
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.007537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin in Cardiac Tissue Repair and the Development of Diastolic Dysfunction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kobayashi H, Asai N, Saito S, Higuchi T, Kato K, Okumura T, Bando YK, Takefuji M, Mizutani Y, Miyai Y, Saito S, Maruyama S, Maeda K, Ouchi N, Nagasaka A, Miyata T, Mii S, Kioka N, Worthley DL, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 125 号: 4 ページ: 414-430
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.314806
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein Kinase N Promotes Stress-Induced Cardiac Dysfunction Through Phosphorylation of Myocardin-Related Transcription Factor A and Disruption of Its Interaction With Actin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Takefuji M, Wettschureck N, Hamaguchi T, Amano M, Kato K, Tsuda T, Eguchi S, Ishihama S, Mori Y, Yura Y, Yoshida T, Unno K, Okumura T, Ishii H, Shimizu Y, Bando YK, Ohashi K, Ouchi N, Enomoto A, Offermanns S, Kaibuchi K, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 140 号: 21 ページ: 1737-1752
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.041019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipolin/CTRP12 protects against pathological vascular remodeling through suppression of smooth muscle cell growth and macrophage inflammatory response. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Ohashi K, Ito M, Shibata R, Kanemura N, Yuasa D, Kambara T, Matsuo K, Hayakawa S, Hiramatsu-Ito M, Otaka N, Kawanishi H, Yamaguchi S, Enomoto T, Abe T, Kaneko M, Takefuji M, Murohara T, Ouchi N.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: in press 号: 1 ページ: 237-249
  • DOI: 10.1093/cvr/cvz074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myonectin Is an Exercise-Induced Myokine That Protects the Heart From Ischemia-Reperfusion Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otaka N, Shibata R, Ohashi K, Uemura Y, Kambara T, Enomoto T, Ogawa H, Ito M, Kawanishi H, Maruyama S, Joki Y, Fujikawa Y, Narita S, Unno K, Kawamoto Y, Murate T, Murohara T, Ouchi N.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 123 号: 12 ページ: 1326-1338
  • DOI: 10.1161/circresaha.118.313777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Adipokines in Cardiovascular Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Lau WB, Ohashi K, Wang Y, Ogawa H, Murohara T, Ma XL, Ouchi N
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 7 ページ: 920-928
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0458
  • NAID: 130006887060
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chronic psychological stress accelerates vascular senescence and impairs ischemia-induced neovascularization: The role of dipeptidyl peptidase-4/glucagon-like peptide-1-adiponectin axis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Piao L, Zhao G, Zhu E, Inoue A, Shibata R, Lei Y, Hu L, Yu C, Yang G, Wu H, Xu W, Okumura K, Ouchi N, Murohara T, Kuzuya M, ＊Cheng XW.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association. 巻: 6 号: 10
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Adipolin/C1q/Tnf-related protein 12 attenuates adverse cardiac remodeling in a mouse model of myocardial infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Takikawa, Koji Ohashi, Lixin Fang, Hiroshi Kawanishi, Naoya Otaka, Hayato Ogawa, Toyoaki Murohara, Noriyuki Ouchi
  • 学会等名: ESC Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 運動誘発性マイオカイン「マイオネクチン」の虚血性心疾患における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大内乗有 大高直也 室原豊明
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] アディポサイトカイン「アディポリン」の心血管病における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大内乗有、大橋浩二、室原豊明
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Role of the adiponectin paralogs C1q/TNF-related proteins in cardiovascular disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: 大内乗有
  • 学会等名: 6th Seoul International Congress of Endocrinology and Metabolism (SICEM 2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of the novel adipokine in cardiovascular disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: 大内乗有
  • 学会等名: International Academy of Cardiology, Annual Scientific Sessions 2018, 23rd World Congress on Heart Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アディポネクチンパラログの心血管病における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大内乗有、大橋浩二、柴田玲、小川隼人、室原豊明
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of the adipokine omentin in cardiovascular disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大内乗有
  • 学会等名: International Academy of Cardiology, Annual Scientific Sessions 2017, 22nd World Congress on Heart Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of the novel adipocytokines in cardiovascular disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大内乗有
  • 学会等名: 2017 International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome in conjunction with the 47th Annual Scientific Meeting of the KSSO
  • 国際学会 / 招待講演