リアノジン受容体結合カルモジュリン制御による心不全・心肥大・不整脈の包括的治療

• 研究課題/領域番号: 17H04178
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
• 研究分担者: 小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290) ; 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122) ; 小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: リアノジン受容体 / カルモジュリン / 心肥大 / 心不全 / 不整脈 / EC coupling

研究成果の概要

リアノジン受容体結合カルモジュリンを遺伝的に制御したマウスの作成に成功した。このマウスはCPVT型KIマウスとの交配で完全に不整脈を抑制できた。またTAC手術においてほとんど心不全死がなく、心機能を保ったまま、心肥大も起きなかった。臨床研究においては、ダントロレンの心不全・重症不整脈に対する有効性を証明する多施設共同二重盲検ランダム化比較試験（SHO-IN trial)は現在登録症例が150を超えた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

重症心不全における致死的不整脈を抑制するこれまでとは全く異なる方法を解明した。心肥大について、その機序にリアノジン受容体結合カルモジュリンの核内移行があるという全く新しい肥大の機序を明らかにした。さらに心肥大はなくても心機能は保たれ、よい代償性肥大などというものはないことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Stabilizing cardiac ryanodine receptor prevents the development of cardiac dysfunction and lethal arrhythmia in Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIδc transgenic mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sufu-Shimizu Yoko、Okuda Shinichi、Kato Takayoshi、Nishimura Shigehiko、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 2 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G790del mutation in DSC2 alone is insufficient to develop the pathogenesis of ARVC in a mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamada Yoriomi、Yamamoto Takeshi、Nakamura Yoshihide、Sufu-Shimizu Yoko、Nanno Takuma、Fukuda Masakazu、Ono Makoto、Oda Tesuro、Okuda Shinichi、Ueyama Takeshi、Kobayashi Shigeki、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 100711-100711
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dantrolene prevents ventricular tachycardia by stabilizing the ryanodine receptor in pressure- overload induced failing hearts (2020)
  • 著者名/発表者名: Kajii Toshiro、Kobayashi Shigeki、Shiba Sho、Fujii Shohei、Tamitani Masaki、Kohno Michiaki、Nakamura Yoshihide、Nanno Takuma、Kato Takayoshi、Okuda Shinichi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Yamamoto Takeshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 521 号: 1 ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ryanodine receptor-bound calmodulin is essential to protect against catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yoshihide、Yamamoto Takeshi、Kobayashi Shigeki、Tamitani Masaki、Hamada Yoriomi、Fukui Go、Xu Xiaojuan、Nishimura Shigehiko、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 4 号: 11 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.126112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation-linked, excessively tight interaction between the calmodulin binding domain and the C-terminal domain of the cardiac ryanodine receptor as a novel cause of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Yamamoto T, Nakamura Y, Kohno M, Hamada Y, Sufu Y, Fukui G, Nanno T, Ishiguchi H, Kato T, Xu X, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 905-914
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.02.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nuclear translocation of calmodulin in pathological cardiac hypertrophy originates from ryanodine receptor bound calmodulin (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda Tetsuro、Yamamoto Takeshi、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Fukui Go、Hamada Yoriomi、Nanno Takuma、Ishiguchi Hironori、Nakamura Yoshihide、Okamoto Yoko、Kono Michiaki、Okuda Shinichi、Kobayashi Shigeki、Bers Donald M.、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 125 ページ: 87-97
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.10.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca 2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuda Shinichi、Sufu-Shimizu Yoko、Kato Takayoshi、Fukuda Masakazu、Nishimura Shigehiko、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Morimoto Sachio、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 496 号: 4 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.181
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Strict sequential catheter ablation strategy targeting the pulmonary veins and superior vena cava for persistent atrial fibrillation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiga Y, Shimizu A, Ueyama T, Ono M, Fukuda M, Fumimoto T, Ishiguchi H, Omuro T, Kobayashi S, Yano M.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: in press 号: 2 ページ: 128-134
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correction of impaired calmodulin binding to RyR2 as a novel therapy for lethal arrhythmia in the pressure-overloaded heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Yamamoto T, Nakamura Y, Nanno T, Fukui G, Sufu Y, Hamada Y, Maeda T, Nishimura S, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Xu X, Hino A, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 14 号: 1 ページ: 120-127
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Urinary 8-Hydroxy-2′-Deoxyguanosine as a Myocardial Oxidative Stress Marker Is Associated With Ventricular Tachycardia in Patients With Active Cardiac Sarcoidosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiguchi H, Kobayashi S, Myoren T, Kohno M, Nanno T, Murakami W, Oda S, Oishi K, Okuda S, Okada M, Suga K, Yano M.
  • 雑誌名: Cardiovascular Imaging, 巻: 10 号: 12
  • DOI: 10.1161/circimaging.117.006764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial changes in the side-branch ostial area after main-vessel stenting with kissing balloon inflation for coronary bifurcation lesions, assessed by 3D optical coherence tomography. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Okamura T, Tateishi H, Nakamura T, Yamada J, Oda T, Mochizuki M, Nishimura S, Nishimura T, Yano M.
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging 巻: - 号: 10 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1093/ehjci/jex213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macroreentrant form of an adenosine 5′-triphosphate sensitive atrial tachycardia arising from the vicinity of the atrioventricular node involving the tricuspid and mitral annuli as its reentrant circuit (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueyama Takeshi、Shimizu Akihiko、Yoshiga Yasuhiro、Ono Makoto、Fumimoto Tomoko、Yano Masafumi
  • 雑誌名: HeartRhythm Case Reports 巻: 3 号: 6 ページ: 289-293
  • DOI: 10.1016/j.hrcr.2017.03.001
  • 査読あり
• [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 By Dantrolene Prevents the Development of Age-related Cardiomyopathy in CaMKIIδc Transgenic Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Takayoshi Kato, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The Difference of Calmodulin-Ryanodine Receptor Affinity Between N-terminal, Central and C-terminal RyR2-CPVT Knock-in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Uchinoumi, Xiaoqiong Dong, Ivanita Stefanon, Mena Said, Rogerio Faustino, Razvan L Cornea, Univ of Minnesota, Xander H.t. Wehrens, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano, Donald M Bers
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Critical Role of Ryanodine Receptor Bound Calmodulin to Prevent Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Shigeki Kobayashi, Masaki Tamitani, Yoriomi Hamada, Go Fukui, Xiaojuan Xu, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Masafumi Yano
  • 学会等名: AHA BCVS
  • 国際学会
• [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2Prevents the Development of Age-related Car-diomyopathy Caused by Transgenic CaMKIIδc Overexpression (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Dantrolene Prevents Right Ventricular Hypertro-phy without Reducing Pulmonary Arterial Pres-sure in Monocrotaline-Induced PAH in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Go Fukui, Hironori Ishiguchi, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Ryanodine Receptor Targeting Therapy InhibitsCardiomyocyte Hypertrophy and RelaxationImpairment in the Compensated Pressure- Overloaded Heart (2018)
  • 著者名/発表者名: Michiaki Kono, Shigeki Kobayashi, Toshiro Kajii, Takuma Nanno, Hironori Ishiguchi, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Stabilization of Camkii-Phosphorylated Ryr2 by Dantrolene Prevents the Development of Age-Related Cardiomyopathy Caused by CamkiiδC Overexpression (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoko S Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto and Masafumi Yano
  • 学会等名: 90th Scientific Session of American Heart Association
• [学会発表] Channel Pore Mutation of RyR2 Cause Calcium Leak Independent of FKBP12.6-RyR2 and Calmodulin-RyR2 Affinity in R4496C/+ Knock-in Mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Uchinoumi, Ivanita Stefanon, Yi Yang, Mena Said, Xiaoqiong Dong, Rogerio Faustino, Jose L Puglisi, Ye Chen-Izu, Razvan L Cornea, Xander H Wehrens, Wayne S Chen, Takeshi Yamamoto, Yano Masafumi and Donald M Bers
  • 学会等名: 90th Scientific Session of American Heart Association
• [学会発表] Effect of Site Dependent RyR Stabilizers; a Clue to Trace a Signal Transmission Pathway Inside the RyR Molecule (2017)
  • 著者名/発表者名: Go Fukui, Takeshi Yamamoto, Michiaki Kono, Yoshihide Nakamura, Takuma Nanno, Yoriomi Hamada, Yoko Sufu, Hironori Ishiguchi, Shigehiko Nishimura, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi and Masafumi Yano
  • 学会等名: 90th Scientific Session of American Heart Association
• [学会発表] Dantrolene Prevents Right Ventricular Hypertrophy Without Reducing Pulmonary Arterial Pressure In Monocrotaline-induced PAH In Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Michiaki kono, Yoriomi Hamada, Go Fukui, Yoko Sufu, Takuma Nanno, Hironori Ishiguchi, Shigehiko Nishimura, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 90th Scientific Session of American Heart Association