アルポート症候群の重症化に関与する遺伝子の同定と重症化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04189
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 飯島 一誠 神戸大学, 医学研究科, 教授 (00240854)
• 研究分担者: 高岡 裕 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (20332281) ; 野津 寛大 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (70362796)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: アルポート症候群 / 重症化機序 / エクソンスキッピング / 腎臓学

研究成果の概要

X連鎖性アルポート症候群（XLAS）女性患者では臨床像と遺伝子型に相関は認めないことが確認された。α3, 4, 5(IV)鎖の分子シミュレーション解析では、ストップコドンを有するエクソンをスキップさせた場合に、正常なα3, 4, 5(IV)鎖とほぼ同様の立体構造を呈することが明らかになったことから、エクソンスキッピング療法によって、truncating変異をnon-truncating変異に修飾することで、XLASを軽症化する可能性が強く示唆された。また、ミスセンス変異症例の重症度は、α3, 4, 5(IV)鎖の三量体形成能と関連することも明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、今回の研究結果をもとに、XLASのエソンスキッピング療法の開発に着手しており、XLASモデルマウスを用いた治療研究で、エクソンスキッピング療法が非常に有効であることを世界で初めて明らかにしており（Nat Commun. in press）、近々に臨床試験を開始する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] アルポート症候群 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野津寛大、飯島一誠
  • 雑誌名: 指定難病ペディア,日本医師会雑誌 巻: 148 ページ: 249-249
• [雑誌論文] Comparison between conventional and comprehensive sequencing approaches for genetic diagnosis of Alport syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T, Nozu K, Minamikawa S, Horinouchi T, Sakakibara N, Nagano C, Aoto Y, Ishiko S, Nakanishi K, Shima Y, Nagase H, Rossanti R, Ye MJ, Nozu Y, Ishimori S, Morisada N, Kaito H, Iijima K.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med. 巻: 7(9) 号: 9
  • DOI: 10.1002/mgg3.883
  • NAID: 120006733124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Determination of the pathogenicity of known COL4A5 intronic variants by in vitro splicing assay. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Nozu K, Yamamura T, Minamikawa S, Nagano C, Sakakibara N, Nakanishi K, Shima Y, Morisada N, Ishiko S, Aoto Y, Nagase H, Takeda H, Rossanti R, Kaito H, Matsuo M, Iijima K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 12696-12696
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48990-9
  • NAID: 120006825910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of X-linked Alport syndrome model mice with a Col4a5 R471X mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashikami Kentarou、Asahina Makoto、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto、Nagata Michio、Takeyama Michiyasu
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 17 ページ: 81-86
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Nakanishi K, Abe Y, Udagawa T, Okada S, Okamoto T, Kaito H, Kanemoto K, Kobayashi A, Tanaka E, Tanaka K, Hama T, Fujimaru R, Miwa S, Yamamura T, Yamamura N, Horinouchi T, Minamikawa S, Nagata M, Iijima K
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 23 号: 2 ページ: 158-168
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1629-4
  • NAID: 120006557458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline mosaicism is a pitfall in the diagnosis of “sporadic” X-linked Alport syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Takayuki、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto、Ariga Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Nephrology 巻: 32 号: 1 ページ: 155-159
  • DOI: 10.1007/s40620-018-0518-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Splicing Abnormalities and Genotype-Phenotype Correlation in X-linked Alport Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Nozu K, Yamamura T, Minamikawa S, Omori T, Nakanishi K, Fujimura J, Ashida A, Kitamura M, Kawano M, Shimabukuro W, Kitabayashi C, Imafuku A, Tamagaki K, Kamei K, Okamoto K, Fujinaga S, Oka M, Igarashi T, Miyazono A, Sawanobori E, Fujimaru R, Nakanishi K, Shima Y et al
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 29 号: 8 ページ: 2244-2254
  • DOI: 10.1681/asn.2018030228
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【腎臓学 この一年の進歩】 遺伝性腎疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野津 寛大, 飯島 一誠
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 61巻1号 ページ: 18-22
• [雑誌論文] Detection of copy number variations by pair analysis using next-generation sequencing data in inherited kidney diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagano C, Nozu K, Morisada N, Yazawa M, Ichikawa D, Numasawa K, Kourakata H, Matsumura C, Tazoe S, Tanaka R, Yamamura T, Minamikawa S, Horinouchi T, Nakanishi K, Fujimura J, Sakakibara N, Nozu Y, Ye MJ, Kaito H, Iijima K
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 881-888
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1534-x
  • NAID: 120006624236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural History and Genotype?Phenotype Correlation in Female X-Linked Alport Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Tomohiko、Nozu Kandai、Fu Xue Jun、Nozu Yoshimi、Ye Ming Juan、Shono Akemi、Yamanouchi Satoko、Minamikawa Shogo、Morisada Naoya、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Yoshikawa Norishige、Ninchoji Takeshi、Morioka Ichiro、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 2 号: 5 ページ: 850-855
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2017.04.011
  • NAID: 120006373817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of mild phenotype Alport syndrome caused by COL4A3 mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamijo Masafumi、Kitamura Mineaki、Muta Kumiko、Uramatsu Tadashi、Obata Yoko、Nozu Kandai、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto、Mukae Hiroshi、Nishino Tomoya
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 6 号: 2 ページ: 189-193
  • DOI: 10.1007/s13730-017-0273-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autosomal dominant form of type IV collagen nephropathy exists among patients with hereditary nephritis difficult to diagnose clinicopathologically (2017)
  • 著者名/発表者名: Imafuku Aya、Nozu Kandai、Sawa Naoki、Hasegawa Eiko、Hiramatsu Rikako、Kawada Masahiro、Hoshino Junichi、Tanaka Kiho、Ishii Yasuo、Takaichi Kenmei、Fujii Takeshi、Ohashi Kenichi、Iijima Kazumoto、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 940-947
  • DOI: 10.1111/nep.13115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of contiguous gene deletions in COL4A6 and COL4A5 in Alport syndrome-diffuse leiomyomatosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Minamikawa S, Yamada S, Oka M, Yanagita M, Morisada N, Fujinaga S, Nagano C, Gotoh Y, Takahashi E, Morishita T, Yamamura T, Ninchoji T, Kaito H, Morioka I, Nakanishi K, Vorechovsky I, Iijima K
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: Epub 2017 Mar 9. 号: 7 ページ: 733-735
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.28
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Female X-linked Alport syndrome with somatic mosaicism (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota K, Nozu K, Minamikawa S, Yamamura T, Nakanishi K, Kaneda H, Hamada R, Nozu Y, Shono A, Ninchoji T, Morisada N, Ishimori S, Fujimura J, Horinouchi T, Kaito H, Nakanishi K, Morioka I, Taniguchi-Ikeda M, Iijima K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 877-883
  • DOI: 10.1007/s10157-016-1352-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 遺伝性腎疾患に対するプレシジョンメディスン アルポート症候群に対する遺伝子標的療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野津寛大、山村智彦、飯島一誠
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 常染色体劣性Alport症候群39家系46人の臨床遺伝学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀之内智子、野津寛大、石河慎也、青砥悠哉、 榊原菜々、長野智那、南川将吾、山村智彦、 貝藤裕史、森貞直哉、飯島一誠
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] Alport症候群モデルマウスにおけるエクソンスキッピング療法の有効性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山村智彦、野津寛大、堀之内智子、南川将吾、 足立朝美、寺川真紀、永瀬弘之、高石巨澄、 大西朗之、小路貴生、小泉誠、神田祥一郎、 張田豊、嘉村美里、甲斐広文、飯島一誠
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 常染色体劣性Alport症候群39家系46人の臨床遺伝学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀之内智子、野津寛大、榊原菜々、長野智那、南川将吾、山村智彦、飯島一誠
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] Exon skipping therapy for COL4A5 gene truncating variant rescued progression of kidney failure in X-linked Alport syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Yamamura, Kandai Nozu, Kazumoto Iijima
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Splicing assay with hybrid minigene: assessing pathogenicities in COL4A5 intronic mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Nozu K, Yamamura T, Sakakibara N, Nagano C, Nakanishi K, Fujimura J, Minamikawa S, Ninchoji T, Kaito H, Shima Y, Nakanishi K, Iijima K
  • 学会等名: 52st Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Factors regulating the severity in male X-linked Alport syndrome: study of 367 cases (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T, Nozu K, Sakakibara N, Nagano C, Fujimura J, Horinouchi T, Nakanishi K, Minamikawa S, Kaito H, Shima Y, Nakanishi K, Iijima K
  • 学会等名: 52st Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたAlport症候群の網羅的診断法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山村 智彦、野津 寛大、長野 智那、榊原 菜々、藤村 順也、堀之内 智子、中西 啓太、南川 将吾、貝藤 裕史、飯島 一誠
  • 学会等名: 第121回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] X染色体連鎖型Alport症候群男性患者341名の臨床遺伝学的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山村 智彦、野津 寛大、榊原 菜々、長野 智那、藤村 順也、堀之内 智子、中西 啓太、南川 将吾、貝藤 裕史、中西 浩一、飯島 一誠
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Genotype-phenotype correlation in male X-linked Alport syndrome: 341 cases study (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T, Sakakibara N, Nagano C, Nozu K, Fujimura J, Horinouchi T, Nakanishi K, Minamikawa S, Kaito H, Iijima K
  • 学会等名: 第53回小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] カレント・トピック４ 小児腎疾患における遺伝医学のトピックス (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
  • 招待講演
• [学会発表] A comprehensive diagnosis by targeted sequencing for clinically suspectsd alport syndrome patients in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T, Nozu K, Fujimura J, Horinouchi T, Nakanishi K, Minamikawa S, Shono A, Ninchoji T, Kaito H, Shima Y, Nakanishi K, Iijima K.
  • 学会等名: Asian Congress of Pediatric Nephrology 2017 & 39th Malaysian Pediatric Association Annual Congress, Kuala Lumpur, Malaysia
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたAlport症候群の網羅的診断法の確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山村智彦、野津寛大、藤村順也、堀之内智子、中西啓太、南川将吾、庄野朱美、忍頂寺毅史、貝藤裕史、中西浩一、飯島一誠
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会 仙台
• [学会発表] エクソンスキッピング療法によるアルポート症候群特異的療法治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 庄野朱美、野津寛大、小泉 誠、大西朗之、高石巨澄、山村智彦、南川将吾、飯島一誠
  • 学会等名: 第52回日本小児腎臓病学会 東京
• [学会発表] Establishment of a comprehensive diagnostic method using next generation sequencer for the Alport syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T, Nozu K, Fujimura J, Horinouchi T, Nakanishi K, Manamikawa S, Shono A, Ninchoji T, Kaito H, Nakanishi K, Iijima K
  • 学会等名: 第52回日本小児腎臓病学会 東京