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アルツハイマー病Aβの脳内エコノミー破綻によるタウ依存的神経障害の分子基盤解明

研究課題

研究課題/領域番号 17H04193
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関東京大学

研究代表者

岩坪 威  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50223409)

研究分担者 山田 薫  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
若林 朋子  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (20530330)
橋本 唯史  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)
2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
キーワードアルツハイマー病 / Aβ / タウ / amyloid beta peptide / tau / 脳神経疾患
研究成果の概要

アルツハイマー病(AD)において、アミロイドβタンパク質(Aβ)が異常な性質を獲得し、下流で神経細胞死を誘発する分子基盤の解明を目的として研究を遂行した。ADモデル動物であるAPPトランスジェニックマウス脳可溶性画分より、脳注入時にAβ蓄積を誘発する能力を有する200-300 kDaのAβオリゴマー画分 (peak 1 β)を同定し、peak 1 AβによるAβ蓄積誘発へのapoEの関与を明らかにした。AD患者脳からもAβ蓄積誘発能を持つpeak 1 Aβを見出し、peak 1 AβはAD脳におけるAβ蓄積の時空間的な拡大に関与する可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

認知症の原因疾患として増加するアルツハイマー病の病因として、脳内でアミロイドβ (Aβ)が凝集蓄積し、神経細胞の変性脱落を招く過程が重要と考えられているが、その詳細な分子機構は明らかでない。本研究ではアミロイド蓄積を有する脳内で、Aβは200-300 kDaのオリゴマー (peak 1 Aβ)を形成して存在すること、peak 1 Aβは脳内に注入するとAβ蓄積を誘発する能力を有することを明らかにした。 peak 1 Aβはアミロイド蓄積を介してアルツハイマー病の発症に関わる可能性があるため、その形成・作用機序を明らかにできれば、新たなアルツハイマー病予防・治療薬の開発に繋がるものと期待される。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2020 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 7件、 招待講演 5件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Massachusetts General Hospital(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Chronic cerebral hypoperfusion shifts the equilibrium of amyloid β oligomers to aggregation-prone species with higher molecular weight2019

    • 著者名/発表者名
      Bannai Taro、Mano Tatsuo、Chen Xigui、Ohtomo Gaku、Ohtomo Ryo、Tsuchida Takeyuki、Koshi-Mano Kagari、Hashimoto Tadafumi、Okazawa Hitoshi、Iwatsubo Takeshi、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi、Iwata Atsushi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 号: 1 ページ: 2827-2827

    • DOI

      10.1038/s41598-019-39494-7

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Differential effects of diet- and genetically-induced brain insulin resistance on amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease2019

    • 著者名/発表者名
      Tomoko Wakabayashi, Kazuki Yamaguchi, Kentaro Matsui, Toshiharu Sano, Tetsuya Kubota, Tadafumi Hashimoto, Ayako Mano, Kaoru Yamada, Yuko Matsuo, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, Takeshi Iwatsubo
    • 雑誌名

      Molecular Neurodegeneration

      巻: 14 号: 1 ページ: 15-15

    • DOI

      10.1186/s13024-019-0315-7

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characterization of the unique in vitro effects of unsaturated fatty acids on the formation of amyloid beta fibrils2019

    • 著者名/発表者名
      Miki Eto, Tadafumi Hashimoto, Takao Shimizu, Takeshi Iwatsubo
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 14 号: 7 ページ: e0219465-e0219465

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0219465

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Seeding Activity-Based Detection Uncovers the Different Release Mechanisms of Seed-Competent Tau Versus Inert Tau via Lysosomal Exocytosis2019

    • 著者名/発表者名
      Yuki Tanaka, Kaoru Yamada, Kyoko Satake, Itaru Nishida, Matthias Heuberger, Tomoki Kuwahara, Takeshi Iwatsubo
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 13 ページ: 1258-1258

    • DOI

      10.3389/fnins.2019.01258

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Roles of collagen XXV and its putative receptors PTP s/d in intramuscular motor innervation and congenital cranial dysinnervation disorder2019

    • 著者名/発表者名
      Haruka Munezane, Hiroaki Oizumi, Tomoko Wakabayashi, Shu Nishio, Tomoko Hirasawa, Takashi Sato, Akihiro Harada, Tomoyuki Yoshida, Takahiro Eguchi, Yuji Yamanashi, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 29 号: 13 ページ: 4362-4376

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.11.112

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Patterns and severity of vascular amyloid in Alzheimer’s disease associated with duplications and missense mutations in APP gene, Down syndrome and sporadic Alzheimer’s disease2018

    • 著者名/発表者名
      Mann David M. A.、Davidson Yvonne S.、Robinson Andrew C.、Allen Nancy、Hashimoto Tadafumi、Richardson Anna、Jones Matthew、Snowden Julie S.、Pendleton Neil、Potier Marie-Claude、Laquerri?re Annie、Prasher Vee、Iwatsubo Takeshi、Strydom Andre
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica

      巻: 136 号: 4 ページ: 569-587

    • DOI

      10.1007/s00401-018-1866-3

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Japanese and North American Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative studies: Harmonization for international trials.2018

    • 著者名/発表者名
      Iwatsubo T, Iwata A, Suzuki K, Ihara R, Arai H, Ishii K, Senda M, Ito K, Ikeuchi T, Kuwano R, Matsuda H; Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Sun CK, Beckett LA, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, Donohue MC; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
    • 雑誌名

      Alzheimers Dement

      巻: S1552-5260 号: 8 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1016/j.jalz.2018.03.009

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Clinical and cognitive characteristics of preclinical Alzheimer's disease in the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative cohort2018

    • 著者名/発表者名
      Ihara Ryoko、Iwata Atsushi、Suzuki Kazushi、Ikeuchi Takeshi、Kuwano Ryozo、Iwatsubo Takeshi
    • 雑誌名

      Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions

      巻: 4 号: 1 ページ: 645-651

    • DOI

      10.1016/j.trci.2018.10.004

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] アルツハイマー病の予防・治療薬開発に向けて:研究の現況と社会・学術連携2020

    • 著者名/発表者名
      岩坪威
    • 学会等名
      日本学術会議 学術フォーラム「認知症―予防と共生に向けて学術の取り組み」
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アルツハイマー病の超早期治療と予防2019

    • 著者名/発表者名
      岩坪威
    • 学会等名
      第30回日本医学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アルツハイマー病基礎研究の進歩2019

    • 著者名/発表者名
      岩坪威
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Soluble high-molecular weight oligomers of amyloid-beta peptide derived from the brains of APP transgenic mice induce cerebral amyloid-beta deposits2019

    • 著者名/発表者名
      Tadafumi Hashimoto, Yasushi Naka, Kashiwagi-Hakozaki Mayu, Tomoya Tajiri, Takeshi Iwatsubo
    • 学会等名
      Neuroscience2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Characterization of the seed Abeta oligomers in the brains of APP transgenic mice2018

    • 著者名/発表者名
      Mayu Hakozaki-Kashiwagi, Yasushi Naka, Tomohiko Tajiri, Masashi Fukayama, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
    • 学会等名
      19th International Congress of Neuropathology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒト型とマウス型apolipoprotein EがAbeta脳内dynamicsに与える影響の相違2018

    • 著者名/発表者名
      粉川明日香、大野裕太郎、橋本唯史、岩坪威
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] アミロイド斑蓄積のseedとして働く可溶性Abetaオリゴマーの同定2018

    • 著者名/発表者名
      箱崎眞結、仲泰史、田尻智也、深山正久、橋本唯史、岩坪威
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Alzheimer's disease:from molecular pathology to prevention2017

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Iwatsubo
    • 学会等名
      4th Federation of Asian-Oceanian neuroscience societies syposium
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アルツハイマー病:超早期の治療に向けて2017

    • 著者名/発表者名
      岩坪 威
    • 学会等名
      第52回日本成人病(生活習慣病)学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Characterization of the high molecular weight Abeta oligomers derived from the brains of APP transgenic mice2017

    • 著者名/発表者名
      Tadafumi Hashimoto, Yasushi Naka, Tomoya Tajiri, Mayu Hakozaki-Kashiwagi, Takeshi Iwatsubo
    • 学会等名
      Neuroscience2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Differential effects of human and mouse apolipoprotein E on the metabolism and aggregation of amyloid-beta peptides2017

    • 著者名/発表者名
      Asuka Kokawa, Yutaro Ohno, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
    • 学会等名
      Neuroscience2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] リソソームストレス依存的にタウの細胞間伝播が亢進することを見出しました

    • URL

      http://www.neuropathology.m.u-tokyo.ac.jp/news.html#TanakaFront2019

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-12-27  

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