運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 17H04195
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
• 研究分担者: 橋詰 淳 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00637689) ; 井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659) ; 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (90710103)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 運動ニューロン疾患 / エクソサイトーシス / インスリン / DNAメチル化 / Src / TDP-43 / アンドロゲン受容体 / カルシウムチャンネル / エクソサイト-シス / 運動ニューロン / 神経変性疾患 / 神経活動 / DREADD / エクソソーム / 後根神経節

研究成果の概要

運動ニューロン疾患は筋力低下や筋萎縮などの症状が進行する神経変性疾患であり、成人では筋萎縮性側索硬化症（ALS）と球脊髄性筋萎縮症（SBMA）とがそのほとんどを占める。本研究では、ALSの病因分子であるTDP-43が膵beta細胞においてインスリン分泌を調整する作用を有することを明らかにした。SBMAについては、原因蛋白質である変異アンドロゲン受容体がDNAメチル化酵素の発現を増加させることおよびSrcのリン酸化を亢進することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ニューロンが細胞外分泌などを介して行っている他の細胞との情報・分子伝達の異常が運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の基盤であるとの仮説に基づき、従来にはない画期的な視点で運動ニューロン疾患の病態の本質を明らかにした。この成果は運動ニューロン疾患の進行メカニズムの解明と、それに基づく予後予測や治療法の開発に直結するだけでなく、認知症を含む他の多くの神経変性疾患や筋疾患などの病態メカニズム研究に応用が可能である。

研究成果

• [国際共同研究] Michigan State University(米国)
• [雑誌論文] Unveiling synapse pathology in spinal bulbar muscular atrophy by genome-wide transcriptome analysis of purified motor neurons derived from disease specific iPSCs (2020)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Shimojo D, Ishihara Y, Yano M, Miya F, Banno H, Kuzumaki N, Ito T, Okada R, Ohyama M, Yoshida M, Tsunoda T, Katsuno M, Doyu M, Sobue G, Okano H, Okada Y
  • 雑誌名: Mol. Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s13041-020-0561-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida Madoka、Sahashi Kentaro、Kondo Naohide、Nakatsuji Hideaki、Tohnai Genki、Tsutsumi Yutaka、Noda Seiya、Murakami Ayuka、Onodera Kazunari、Okada Yohei、Nakatochi Masahiro、Tsukagoshi Okabe Yuka、Shimizu Shinobu、Mizuno Masaaki、Adachi Hiroaki、Okano Hideyuki、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 4262-4262
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12282-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated serum creatine kinase in the early stage of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Iguchi Y, Iida M, Kishimoto Y, Moriyoshi H, Hirakawa A, Katsuno M.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 266 号: 12 ページ: 2952-2961
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09507-6
  • NAID: 120006786260
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 regulates early-phase insulin secretion via CaV1.2-mediated exocytosis in islets (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki Kunihiko、(他10名）、Ishigaki Shinsuke、Nakamichi Yoko、Tsunekawa Shin、Seino Yusuke、Yamamoto Akiko、Takayama Yasunori、Hidaka Shihomi、Tominaga Makoto、Ohara-Imaizumi Mica、Suzuki Atsushi、Ishiguro Hiroshi、Enomoto Atsushi、Yoshida Mari、Arima Hiroshi、Muramatsu Shin-ichi、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 9 ページ: 3578-3593
  • DOI: 10.1172/jci124481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Tohnai G, Sahashi K, Iida M, Kataoka M, Nakatsuji H, Tsutsumi Y, Hashizume A, Adachi H, Koike H, Shinjo K, Kondo Y, Sobue G, Katsuno M.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: none 号: 5
  • DOI: 10.15252/emmm.201708547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease Affects Bdnf Expression in Synaptic and Extrasynaptic Regions of Skeletal Muscle of Three SBMA Mouse Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Halievski K, Nath SR, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove SM, Lieberman AP, Jordan CL.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 6 ページ: 1314-1314
  • DOI: 10.3390/ijms20061314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IGF-1 for spinal and bulbar muscular atrophy: hope and challenges. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashizume A, Katsuno M.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 17 号: 12 ページ: 1026-1027
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(18)30359-4
• [雑誌論文] Pre-clinical symptoms of SBMA may not be androgen-dependent: Implications from two SBMA mouse models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Halievski K, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove M, Jordan CL.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet in press 巻: 未 号: 14 ページ: 2425-2442
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy142
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biomarker-based analysis of preclinical progression in spinal and bulbar muscular atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hijikata Y, Hashizume A, Yamada S, Inagaki T, Ito D, Hirakawa A, Suzuki K, Atsuta N, Tsuboi T, Hattori M, Hori A, Banno H, Sobue G, Katsuno M.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 90 号: 17 ページ: 1501-1509
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000005360
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3'UTR Length-Dependent Control of SynGAP Isoform α2 mRNA by FUS and ELAV-like Proteins Promotes Dendritic Spine Maturation and Cognitive Function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Udagawa T, Fujioka Y, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20(13) 号: 13 ページ: 3071-3084
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.100
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered tau isoform ratio caused by loss of Fus and Sfpq function leads to FTLD-like phenotypes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno H, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 5 ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TDP-43 facilitates exocytosis: unexpected link between ALS and diabetes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M.
  • 学会等名: Australia-Japan Joint Neurodegenerative Disease Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TDP-43 regulates early-phase insulin secretion from pancreatic beta cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M.
  • 学会等名: The 22nd US-Japan Cellular and Gene Therapy Conference “Adeno-associated Virus-Mediated Gene Therapy Gene Therapy”.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] リバーストランスレーションによるTDP-43の機能解明. (2018)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 第6回日本難病医療ネットワーク学会
  • 招待講演
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症における神経筋システム変性病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 第63回日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] Emerging roles of exosomes in TDP-43 proteinopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Iguchi
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Exosome secretion is a key pathway for clearance of pathological TDP-43 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Iguchi
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] THE ROLE OF TDP-43 SECRETION IN ASSOCIATION WITH EXOSOMES. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Iguchi, Lara Eid, Martin Parent, Yuichi Riku, Kaori Kawai, Mari Yoshida, Masahisa Katsuno, Gen Sobue, Jean-Pierre Julien
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Akt signaling pathway is dysregulated in polyglutamine diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Yutaka Tsutsumi, Hiroaki Adachi, Gen Sobue, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第58回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Akt signaling pathway is dysregulated in polyglutamine diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Yutaka Tsutsumi, Hiroaki Adachi, Gen Sobue, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Biomarker-based analysis of preclinical progression in motor neuron disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahisa Katsuno
  • 学会等名: The 8th East Asia Neurological Forum (8th EANF).
  • 国際学会 / 招待講演