膵島不全におけるオートファジーの役割

• 研究課題/領域番号: 17H04202
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 綿田 裕孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60343480)
• 研究分担者: 西田 友哉 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10581449) ; 宮塚 健 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60622363)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン / グルカゴン / オートファジー / マイトファジー / 膵α細胞 / ２型糖尿病

研究成果の概要

我々はこれまで膵β細胞機能維持にオートファジーが重要な役割を果たすことを明らかにした。しかし、２型糖尿病で認められる後天性のオートファジー不全が膵β細胞不全の原因となっているかは明らかでない。そこで、今回、後天的に膵β細胞のオートファジー不全を誘導するマウスを作製しそのマウスの糖代謝を検討した。その結果、オートファジー不全の数週にわたる継続が膵β細胞不全を引き起こすことを明らかとした。さらに、膵α細胞におけるオートファジー不全は糖代謝異常に直接関与しないこと、最近同定されたマイトファジーに必須な分子Atg32の哺乳類ホモログであるBCL2L13は膵β細胞機能維持に関与しないことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々の研究グループは、膵β細胞におけるオートファジー機能不全が膵β細胞機能不全に関与することを世界に先駆けて解明し、この分野における世界のリーダー的立場にいる。本研究はこれまでの研究を継承し、膵β細胞機能不全とオートファジー機能不全の一端を解明した。本研究の結果は、２型糖尿病における膵島不全の病態解明に貢献し、新規糖尿病治療薬の分子標的の発見につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pittsburgh(米国)
• [雑誌論文] Cellular autophagy in α cells plays a role in the maintenance of islet architecture (2019)
  • 著者名/発表者名: Himuro Miwa、Miyatsuka Takeshi、Suzuki Luka、Miura Masaki、Katahira Takehiro、Goto Hiromasa、Nishida Yuya、Sasaki Shugo、Koike Masato、Shiota Chiyo、Gittes George K、Fujitani Yoshio、Watada Hirotaka
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 3 ページ: 1979-92
  • DOI: 10.1210/js.2019-00075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Normal pancreatic β-cell function in mice with <i>RIP-Cre</i>-mediated inactivation of p62/SQSTM1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Komiya K, Hara A, Fukunaka A, Suzuki L, Miyatsuka T, Ogihara T, Fujitani Y, Watada H.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 1 ページ: 83-89
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0333
  • NAID: 130006321958
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of autophagic status in pancreatic β cells under metabolic stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamitani M, Miyatsuka T, Miura M, Azuma K, Suzuki L, Himuro M, Katahira T, Nishida Y, Fujitani Y, Watada H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 496 号: 2 ページ: 328-334
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.070
  • 査読あり
• [学会発表] Exploring the Role of Autophagy in Pancreatic Alpha Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Himuro, M., Miyatsuka, T., Suzuki, L., Miura, M., Katahira, T., Goto, H., Nishida, Y., Sasaki, S., Fujitani, Y.,Watada, H.
  • 学会等名: 79th American Diabetes Association, San Francisco(USA), 2019.6.7-11
  • 国際学会
• [学会発表] Autophagy Deficiency Cumulatively Causes β-Cell Failure in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, L., Miyatsuka, T., Himuro, M., Miura, M., Katahira, T., Komiya, K., Fujitani, Y., Nishida, Y.,Watada, H.
  • 学会等名: 79th American Diabetes Association, San Francisco(USA), 2019.6.7-11
  • 国際学会
• [学会発表] Role of autophagy in pancreatic beta cells and atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Watada H.
  • 学会等名: The 4th IMCR Symposium on Endocrine and Metabolim: At the Cutting Edge of Metabolic Regulation Research Gunmaken
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 膵β細胞における時間特異的Atg7欠損マウスの作製と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木路可, 宮塚健, 氷室美和, 神谷麻衣, 三浦正樹, 小宮幸次, 藤谷与士夫, 西田友哉, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵α細胞特異的オートファジー不全モデルマウスの作成とその機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 氷室美和, 宮塚健, 鈴木路可, 神谷麻衣, 三浦正樹, 片平雄大, 小池正人, Shiota C., Gittes G. K., 藤谷与士夫, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Cumulative autophagy deficiency causes progressive β-cell failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki L., Miyatsuka T., Himuro M., Miura M., Fujitani Y., Nishida Y., Watada H.
  • 学会等名: The 8th International Symposium on Autophagy
  • 国際学会
• [学会発表] Exploring the autophagy mechanism in pancreatic alpha cell (2017)
  • 著者名/発表者名: Himuro M., Miyatsuka T., Suzuki L., Koike M., Shiota C., Gittes G. K., Fujitani Y., Watada H.
  • 学会等名: 53rd Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [備考] 順天堂大学大学院代謝内分泌内科学
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/taisya_naibunpitsu/