ストレプトゾトシン糖尿病の代謝異常に及ぼすmyokineと骨格筋AMPKの作用

• 研究課題/領域番号: 17H04203
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 箕越 靖彦 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 教授 (10200099)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: AMPK / ストレプトゾトシン糖尿病 / 骨格筋 / マイオカイン / myokine / ストレプトゾトシン / アディポカイン / adipokine / 糖尿病

研究成果の概要

AMPキナーゼ(AMPK)は、エネルギー枯渇を感知して活性化するキナーゼである。我々は、骨格筋選択的にAMPK活性を抑制するdominant negative-AMPK発現マウス(DN-AMPK Tg)にストレプトゾトシン（STZ）を投与すると、血中インスリン値は低値にも関わらず、STZ糖尿病による高血糖、高脂肪酸血症、高ケトン体血症などの代謝異常が改善し、寿命が延長することを見出した。また、DN-AMPK Tgによる代謝改善効果が、骨格筋から分泌されるIL-6及び myonectinなどマイオカインによって引き起こされることを、リコンビナントタンパク質および中和抗体を用いて明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、STZ糖尿病の代謝異常の一部が、インスリン欠乏だけでなく、骨格筋を始めとする臓器間相互ネットワーク異常に起因するとの考えに立ち、骨格筋選択的にAMPK活性を抑制したマウスにおいてSTZ糖尿病の代謝異常が改善するメカニズムを調べた。その結果、骨格筋選択的にAMPK活性を抑制した時の代謝改善効果が、骨格筋から分泌されるマイオカインによることを見出した。本研究結果は、骨格筋から分泌されるマイオカインが1型糖尿病の病態形成にも関与する可能性を示している。

研究成果

• [雑誌論文] Role of the alpha2 subunit of AMP-activated protein kinase and its nuclear localization in mitochondria and energy metabolism-related gene expressions in C2C12 cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Asgar NF, Yokota S, Saito K, Minokoshi Y
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 90 ページ: 52-68
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.10.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperglycemia induces skeletal muscle atrophy via a WWP1-KLF15 axis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Nomura K, Senga Y, Okada Y, Kobayashi K, Okamoto S, Minokoshi Y, Imamura M, Takeda S, Hosooka T, Ogawa W.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 4 号: 4 ページ: 124952-124952
  • DOI: 10.1172/jci.insight.124952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SatB2-expressing neurons in the parabrachial nucleus encode sweet taste. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fu O, Iwai Y, Kondoh K, Misaka T, Minokoshi Y, Nakajima KI
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 27 号: 6 ページ: 1650-1656
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.04.040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypothalamic Neuronal Circuits Regulating Hunger-Induced Taste Modification (2019)
  • 著者名/発表者名: Fu O, Iwai Y, Narukawa M, Ishikawa AW, Ishii KK, Murata K, Yoshimura Y, Touhara K, Misaka T, Minokoshi Y, Nakajima KI.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 4560-4560
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12478-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 肥満症と中枢神経制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 74 ページ: 32-42
• [雑誌論文] 摂食の動的恒常性と臓器連関 (2019)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 37 ページ: 1160-1170
• [雑誌論文] 視床下部AMPキナーゼによる炭水化物嗜好性制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269 ページ: 901-908
• [雑誌論文] Activation of AMPK-Regulated CRH Neurons in the PVH is Sufficient and Necessary to Induce Dietary Preference for Carbohydrate over Fat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Sato T, Tateyama M, Kageyama H, Maejima Y, Nakata M, Hirako S, Matsuo T, Kyaw S, Shiuchi T, Toda C, Sedbazar U, Saito K, Asgar NF, Zhang B, Yokota S, Kobayashi K, Foufelle F, Ferré P, Nakazato M, Masuzaki H, Shioda S, Yada T, Kahn BB, Minokoshi Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 22 号: 3 ページ: 706-721
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.102
  • NAID: 120007001417
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gamma-aminobutyric acid signaling in brown adipose tissue promotes systemic metabolic derangement in obesity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikegami R, Shimizu I, Sato T, Yoshida Y, Hayashi Y, Suda M, Katsuumi G, Li J, Wakasugi T, Minokoshi Y, Okamoto S, Hinoi E, Nielsen S, Jespersen NZ, Scheele C, Soga T, Minamino T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 号: 11 ページ: 2827-2837
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.08.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 中枢神経系による摂食・代謝調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 雑誌名: CLINICAL CALCIUM 巻: 28 ページ: 45-55
• [雑誌論文] 炭水化物嗜好性促進ニューロンの発見とその活性化機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦, 岡本士毅
  • 雑誌名: Diabetes Journal 巻: 46 ページ: 183-186
• [雑誌論文] Activation of SF1 Neurons in the Ventromedial Hypothalamus by DREADD Technology Increases Insulin Sensitivity in Peripheral Tissues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Coutinho EA, Okamoto S, Ishikawa AW, Yokota S, Wada N, Hirabayashi T, Saito K, Sato T, Takagi K, Wang CC, Kobayashi K, Ogawa Y, Shioda S, Yoshimura Y, Minokoshi Y
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 9 ページ: 2372-2372
  • DOI: 10.2337/db16-1344
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of glucose uptake in skeletal muscle by central leptin is mediated by muscle β2-adrenergic receptor but not by AMPK. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiuchi T, Toda C, Okamoto S, Coutinho EA, Saito K, Ezaki O, Minokoshi Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15141-15141
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15548-6
  • NAID: 120006535053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic glucoregulation by glucose-sensing neurons in the ventromedial hypothalamic nucleus (VMH). (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimazu T, Minokoshi Y
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 1 号: 5 ページ: 449-459
  • DOI: 10.1210/js.2016-1104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothalamic control of glucose and lipid metabolism in skeletal muscle. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minokoshi Y
  • 雑誌名: J Phys. Fitness Sports Med. 巻: 6 ページ: 75-87
  • NAID: 130005464538
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中枢神経系によるエネルギー代謝制御とその破綻 (2017)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 35 ページ: 201-209
• [学会発表] 視床下部を介したエネルギー代謝調節機構の生理機能と分子機作に関する研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 箕越 靖彦
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会 米田賞受賞講演
  • 招待講演
• [学会発表] 甘味およびそれに伴う心地よさを選択的に伝達する神経細胞の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 傅 欧、岩井 優、近藤 邦生、三坂 巧、箕越 靖彦、中島 健一朗
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会
• [学会発表] A combination of high fat diet and nicotine enhances CB1 endocannabinoid receptor in hypothalamic nuclei in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tingting Guo, Mami Matsumoto, Takashi Yagi, Hiroyuki Koyama, Daisuke Aotani, Kazunobu Sawamoto, Yasuhiko Minokoshi, Hiroaki Masuzaki, Noboya Inagaki, Kazuwa Nakao, Tomohiro Tanaka
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] 健康・長寿に関わる骨格筋の代謝と栄養摂取 (2020)
  • 著者名/発表者名: 箕越 靖彦
  • 学会等名: 第19回 自然科学研究機構 機構長プレス懇談会
  • 招待講演
• [学会発表] Hypothalamic control of glucose metabolism in skeletal muscle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies (FAOPS) Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulatory role of hypothalamic-sympathetic nervous system in glucose and energy metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 視床下部AMPKによる食物嗜好性調節機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 学会等名: 第15回GPCR研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic identification of sweet taste neurons in the mouse brainstem. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島健一朗、傅欧、岩井優、近藤邦生、三坂巧、箕越靖彦
  • 学会等名: Desire Conference
• [学会発表] Discovery of AMPK-activated CRH neurons that induce dietary preference for carbohydrate over fat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: NIPS International Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic identification of sweet taste neurons in the mouse brainstem. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Nakajima, Ou Fu, Yu Iwai, Kunio Kondoh, Takumi Misaka, Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: NIPS International Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Hypothalamic neuronal circuits regulating hunger-induced taste modification. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ou Fu, Yu Iwai, Masataka Narukawa, Takumi Misaka, Kentaro Ishii, Ken Murata, Kazushige Touhara, Ayako Ishikawa, Yumiko Yoshimura, Yasuhiko Minokoshi, Ken-ichiro Nakajima
  • 学会等名: NIPS International Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] 空腹に伴う味覚嗜好・忌避性の調節を担う市干す株神経回路の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 傅欧、岩井優、成川真隆、三坂巧、石井健太郎、村田健、東原和成、石川理子、吉村由美子、中島健一朗、箕越靖彦
  • 学会等名: 第24回アディポサイエンス研究会
• [学会発表] 甘味およびそれに伴う心地よさを選択的に伝達する神経細胞の発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 傅 欧、岩井 優、近藤 邦生、三坂 巧、箕越 靖彦、中島 健一朗
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
• [学会発表] 脳から末梢組織へシグナルを伝達する神経回路の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤邦生、箕越 靖彦
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
• [学会発表] 食行動を分子レベルで理解する (2019)
  • 著者名/発表者名: 箕越 靖彦
  • 学会等名: 生理学研究所オープンキャパス ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Discovery of AMPK-activated CRH neurons that induce dietary preference for carbohydrate over fat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Discovery of AMPK-activated CRH neurons that induce dietary preference for carbohydrate over fat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi, Shiki Okamoto
  • 学会等名: The 5th Meeting of the Japan Branch of International Neuropeptide Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 視床下部腹内側核の長期的活性化による抗肥満作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤邦生、箕越靖彦
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋量制御におけるKLF15の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田悠、野村和弘、小林憲太、岡本士毅、箕越靖彦、今村道博、武田伸一、小田崇弘、福井友章、大江啓介、新倉隆宏、黒田良祐、細岡哲也、小川渉
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] 肝脂肪化を感知するペパトカインLECT2のマウスにおける体内動態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊地昌裕、高山浩昭、柴和弘、御簾博文、箕越靖彦、篁俊成
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] 甘味及びそれに伴う心地よさを選択的に伝達する神経細胞の発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島健一朗、傅欧、岩井優、近藤邦生、三坂功、箕越靖彦
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] Discovery of AMPK-activated CRH neurons that induce dietary preference for carbohydrate over fat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: The 9th Okazaki-Tubingen-Beijing Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AMPK is the metabolic sensor that induces dietary preference for carbohydrate over fat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: The 50th NIPS International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CRHニューロンと摂食調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀尾修平、山形聡、小林憲太、加藤成樹木、崎村健司、上山敬司、小林和人、箕越靖彦、井桶敬一
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「第3回食欲・食嗜好の分子・神経基盤研究会（食欲・食嗜好性研究会」
• [学会発表] AMPキナーゼによる摂食・代謝調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 学会等名: 第3回愛知糖尿病・内分泌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 視床下部室傍核CRHニューロンによるAMPKを介した炭水化物嗜好性制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 学会等名: The 5th Diabetes Research Innovation Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 命守る 食欲の不思議 (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 学会等名: NHKカルチャースクール
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of AMPK-regulated CRH neurons in the PVH induces dietary selection for carbohydrate over fat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: AMPK Meeting: AMPK from Mechanisms to New Therapies
  • 国際学会
• [学会発表] 空腹に伴う味覚の調節を担う視床下部神経回路の特定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島健一朗、傅欧、岩井優，成川真隆、箕越靖彦、三坂功
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 視床下部腹内側核によるエネルギー・糖代謝調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 食餌性肥満後に減量させたマウスにおける絶食後の食餌嗜好性変化に関わる脳内分子メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 与那嶺正人、岡本士毅、ミルマンジャスミン、難波豊隆、箕越靖彦、益崎裕章
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] Activation of AMPK in CRH neurons in the paraventricular hypothalamus induces food preference for carbohydrate over fat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: 2018 International Congress of Diabetes and Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 炭水化物嗜好性を制御する視床下部ニューロンの発見とその病態生理学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 学会等名: 第41回高知県内分泌代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 空腹に伴う味覚の調節を担う視床下部神経回路の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 傅欧、三坂功、箕越靖彦、中島健一朗
  • 学会等名: 日本神経内分泌学会
• [学会発表] Hypothalamic control of glucose metabolism in skeletal muscle. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minokoshi Y
  • 学会等名: ARIHHP-NIPS Joint Workshop “Human High Performance-oriented Sports Neuroscience by Integrating Basic Neuroscience”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of myokines in metabolic abnormalities of stretozotocin-induced diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota S, Minokoshi Y
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Involvement of myokines in metabolic abnormalities of stretozotocin-induced diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minokoshi Y
  • 学会等名: Yonsei-Korea-NIPS Symposium
• [学会発表] 肥満とやせの不思議を探る ー体の恒常性を司る脳の働きー. (2017)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 学会等名: 岡崎市現職研修委員会理科部国研セミナー
• [学会発表] AMPKによるエネルギー代謝調節機構. (2017)
  • 著者名/発表者名: 箕越靖彦
  • 学会等名: 第36回亥鼻カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory role of hypothalamic-sympathetic nervous system in glucose and energy Metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minokoshi Y
  • 学会等名: 6th annual meeting and 2nd joint conference of International Neuroendocrine Federation (INF)
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 生理学研究所生殖・内分泌系発達機構研究部門
  • URL: https://www.nips.ac.jp/research/group/post-16/
• [備考] 生理学研究所 生殖・内分泌系発達機構研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/research/group/post-16/