患者由来乳がん細胞・移植腫瘍におけるエストロゲン作用ネットワークの解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 17H04205
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 堀江 公仁子 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (90261982)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 乳がん / エストロゲン / 内科

研究成果の概要

実臨床に近い乳がんモデルとして、近年の培養技術の向上により可能になってきた患者由来乳がん組織からの３次元培養系を確立し、患者由来がん培養系を免疫不全マウスに移植した移植腫瘍モデルの作製に成功した。乳がん培養・移植系モデルに基づき、乳がんのエストロゲン作用とホルモン治療抵抗性の進行に関わり、乳がんの病態増悪をもたらす因子としてRNA結合タンパク質と長鎖非コードRNAを同定し、これらの因子とさらに下流シグナル因子の発現調節による乳がん診断・治療・予防法への臨床応用の可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦で増え続ける乳がんの新しい診断・治療・予防法の確立のためには、今までの乳がんモデルだけでなく、より実際の臨床に近いモデルが必要である。本研究では臨床の乳がん組織から３次元の形態で乳がんを培養し、移植がんモデルを作製することに成功した。多くの乳がんは女性ホルモンであるエストロゲンの働きにより増殖するが、その作用に大切で、ホルモン治療が効かなくなる乳がんにおいても重要な分子として、RNA結合タンパク質やタンパク質をコードしないRNAの仕組みを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] HIF1 alpha inhibitor 2-methoxyestradiol decreases NRN1 expression and represses in vivo and in vitro growth of patient-derived testicular germ cell tumor spheroids (2020)
  • 著者名/発表者名: Namekawa Takeshi, Kitayama Sachi, Ikeda Kazuhiro, Horie-Inoue Kuniko, Suzuki Takashi, Okamoto Koji, Ichikawa Tomohiko, Yano Akinobu, Kawakami Satoru, Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proliferation‐associated long noncoding RNA, TMPO‐AS1 , is a potential therapeutic target for triple‐negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Sato Wataru、Kodama Yukinobu、Naito Mitsuru、Gotoh Noriko、Miyata Kanjiro、Kataoka Kazunori、Sasaki Hitoshi、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 1 号: 7 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1111/cas.14498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Noncoding RNAs Involved in the Endocrine Therapy Resistance of Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeiwa Toshihiko、Ikeda Kazuhiro、Mitobe Yuichi、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 6 ページ: 1424-1424
  • DOI: 10.3390/cancers12061424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PSF promotes ER-positive breast cancer progression via posttranscriptional regulation of ESR1 and SCFD2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Iino Kaori、Takayama Ken-ichi、Ikeda Kazuhiro、Suzuki Takashi、Aogi Kenjiro、Kawabata Hidetaka、Suzuki Yutaka、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 11 ページ: 2230-2242
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Splicing Factors in Hormone-Related Cancer Progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeiwa Toshihiko、Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 5 ページ: 1551-1551
  • DOI: 10.3390/ijms21051551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-191 regulates endometrial cancer cell growth via TET1-mediated epigenetic modulation of APC (2020)
  • 著者名/発表者名: Yang Chiujung、Ota-Kurogi Natsuki、Ikeda Kazuhiro、Okumura Toshiyuki、Horie-Inoue Kuniko、Takeda Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: in press 号: 1 ページ: 7-14
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functions of estrogen and estrogen receptor signaling on skeletal muscle (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 191 ページ: 105375-105375
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.105375
• [雑誌論文] ALDH1A1 in patient-derived bladder cancer spheroids activates retinoic acid signaling leading to TUBB3 overexpression and tumor progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Namekawa Takeshi、Ikeda Kazuhiro、Horie‐Inoue Kuniko、Suzuki Takashi、Okamoto Koji、Ichikawa Tomohiko、Yano Akihiro、Kawakami Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 146 号: 4 ページ: 1099
  • DOI: 10.1002/ijc.32505
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA‐binding protein NONO promotes breast cancer proliferation by post‐transcriptional regulation of SKP2 and E2F8 (2019)
  • 著者名/発表者名: Iino Kaori、Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Takayama Ken‐ichi、Suzuki Takashi、Kawabata Hidetaka、Suzuki Yutaka、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 1 ページ: 148-159
  • DOI: 10.1111/cas.14240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ESR1-Stabilizing Long Noncoding RNA TMPO-AS1 Promotes Hormone-Refractory Breast Cancer Progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Suzuki Takashi、Takagi Kiyoshi、Kawabata Hidetaka、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 39 号: 23
  • DOI: 10.1128/mcb.00261-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial supercomplex assembly promotes breast and endometrial tumorigenesis by metabolic alterations and enhanced hypoxia tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Suzuki Takashi、Hobo Rutsuko、Nakasato Norie、Takeda Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 4108-4108
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12124-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hormonal Regulation of Patient-Derived Endometrial Cancer Stem-like Cells Generated by Three-Dimensional Culture (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba Sachiko、Ikeda Kazuhiro、Suzuki Takashi、Shintani Daisuke、Okamoto Koji、Horie-Inoue Kuniko、Hasegawa Kosei、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 号: 8 ページ: 1895
  • DOI: 10.1210/en.2019-00362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of Prostate Cancer Models for Preclinical Study: Advantages and Limitations of Cell Lines, Patient-Derived Xenografts, and Three-Dimensional Culture of Patient-Derived Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Namekawa Takeshi、Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 1 ページ: 74-74
  • DOI: 10.3390/cells8010074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic Identification of Characteristic Genes of Ovarian Clear Cell Carcinoma Compared with High-Grade Serous Carcinoma Based on RNA-Sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Saya、Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Sato Sho、Itakura Atsuo、Takeda Satoru、Hasegawa Kosei、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 18 ページ: 4330-4330
  • DOI: 10.3390/ijms20184330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efp promotes in vitro and in vivo growth of endometrial cancer cells along with the activation of nuclear factor-κB signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Wataru、Ikeda Kazuhiro、Urano Tomohiko、Abe Yayoi、Nakasato Norie、Horie-Inoue Kuniko、Takeda Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 12 ページ: 0208351-0208351
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0208351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostate cancer-associated lncRNAs (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Takayama Ken-ichi、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 418 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen signaling increases nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 expression and energy production in skeletal muscle cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Ikeda K, Horie-Inoue K, Takeda S, Inoue S
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 12 ページ: 1209-1218
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0548
  • NAID: 130007553312
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome 26S subunit PSMD1 regulates breast cancer cell growth through p53 protein degradation (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura T,Ikeda K,Sato W,Horie-Inoue K,Takeda S,Inoue S
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 163 号: 1 ページ: 19
  • DOI: 10.1093/jb/mvx053
  • NAID: 40021457346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular vesicle-mediated EBAG9 transfer from cancer cells to tumor microenvironment promotes immune escape and tumor progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Toshiaki、Ikeda Kazuhiro、Sato Wataru、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 7 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1038/s41389-017-0022-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRIM44 Is a Poor Prognostic Factor for Breast Cancer Patients as a Modulator of NF-κB Signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Hidetaka、Azuma Kotaro、Ikeda Kazuhiro、Sugitani Ikuko、Kinowaki Keiichi、Fujii Takeshi、Osaki Akihiko、Saeki Toshiaki、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 9 ページ: 1931-1931
  • DOI: 10.3390/ijms18091931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of COX7RP, a mitochondrial supercomplex assembly promoting factor, lowers blood glucose level in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiba Sachiko、Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Nakayama Akitoshi、Tanaka Tomoaki、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 7606-7606
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08081-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 進行期乳がんの病態に寄与する新タイプのエストロゲン受容体シグナルモジュレーター (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子, 水戸部悠一, 鈴木貴, 池田和博, 井上聡
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん悪性化に関わるRNA結合タンパク質による転写後調節ダイナミクスの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和博, 水戸部悠一, 飯野薫, 鈴木貴, 高山賢一, 堀江公仁子, 井上聡
  • 学会等名: 第27回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [学会発表] 乳がん患者検体由来三次元培養細胞とがん間質細胞の共培養系を用いたがん幹細胞ニッチシグナルの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子, 村山貴彦, 矢野正雄, 多田敬一郎, 池田和博, 岡本康司, 堀江公仁子, 井上聡, 東條有伸
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] NONOは増殖関連遺伝子のRNAプロセシングを調節し乳がん増悪化をもたらす (2019)
  • 著者名/発表者名: 飯野薫, 水戸部悠一, 池田和博, 鈴木貴, 高山賢一, 川端英孝, 堀江公仁子, 井上聡
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖超複合体形成は代謝制御を介してがん増殖能・低酸素抵抗性を促進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和博, 堀江公仁子, 井上聡
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Integrative study of genomic information and sequencing data defines functional estrogen-inducible enhancer RNAs in breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子, 池田和博, 井上 聡
  • 学会等名: 日本バイオインフォマティクス学会
• [学会発表] 乳がんにおける新規タモキシフェン耐性予測因子TRIM47のNF-κBシグナル活性化メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 東浩太郎, 池田和博, 鈴木貴, 堀江公仁子, 井上聡
  • 学会等名: 第20回ホルモンと癌研究会
• [学会発表] RNA結合タンパク質NONOの乳がんにおける役割の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 飯野薫、水戸部悠一、川端英孝、鈴木貴、池田和博、堀江公仁子、井上聡
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2019
• [学会発表] エストロゲン誘導性長鎖非コードRNAはエストロゲン経路を亢進することによって乳がんの進展に関わる (2018)
  • 著者名/発表者名: 水戸部悠一、池田和博、堀江公仁子、鈴木貴、井上聡
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 筋肉におけるミトコンドリアエネルギー代謝に作用するエストロゲンシグナルの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子、池田和博、長井咲樹、井上聡
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2018
• [学会発表] 子宮内膜がんにおけるミトコンドリア呼吸鎖超複合体の役割と患者由来三次元培養モデルを用いた解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和博、堀江公仁子、井上聡
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] An Estrogen-Regulated Long Noncoding RNA That Modulates Breast Cancer Growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuniko Horie-Inoue, Kazuhiro Ikeda, Yuichi Mitobe, Satoshi Inoue
  • 学会等名: ENDO 2018（米国内分泌学会2018年会）
• [学会発表] 治療抵抗性乳がんの病態に関わる分子ネットワーク解明への取組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀江 公仁子
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] エストロゲン受容体シグナルに関連し治療抵抗性乳がんの病態に関わる長鎖非コードRNA (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀江 公仁子、水戸部 悠一、池田 和博、井上 聡
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [備考] がん三次元培養研究会
  • URL: http://square.umin.ac.jp/cancer3dculture/
• [備考] 埼玉医科大学医学部ゲノム応用医学
  • URL: http://square.umin.ac.jp/smu-rcgm/
• [備考] がん三次元培養研究会
• [産業財産権] DOUBLE-STRANDED NUCLEIC ACID MOLECULE, DNA, VECTOR, CANCER CELL GROWTH INHIBITOR, CANCER CELL MIGRATION INHIBITOR, AND DRUG (2020)
  • 発明者名: 井上聡、池田和博、井上（堀江）公仁子
  • 権利者名: 井上聡、池田和博、井上（堀江）公仁子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国