GVHDによる腸内フローラ異常の網羅的解析と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H04206
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40284096)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 腸内細菌 / 造血幹細胞移植 / GVHD / Goblet細胞 / 腸内細菌叢 / IL-25 / Lypd8 / Microbiota / R-Spondin / Goblet cell / Paneth cell / 腸球菌 / Dysbiosis / Defensin / 腸内フローラ / defensin / R-Spondin1

研究成果の概要

同種造血幹細胞移植後の腸内細菌叢の変化と移植成績の関連をマウスおよび臨床例で検討した。マウスモデルでは移植後の腸内細菌叢の変化とGVHD重症度、生存率に関連がみられた。WntアゴニストR-spondin1の投与によって腸内細菌叢の回復がみられ、GVHDの軽症化がみられた。1362例の移植患者の日米欧の共同研究において、人種間の差を超えて、移植後の腸内細菌叢の変化とGVHD重症度、死亡率に関連がみられた。とくに腸球菌の増加は移植成績に悪影響を与えた。以上の結果から移植後患者の腸内細菌叢は移植成績に影響を及ぼしうることが世界最大規模の研究によって示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄移植をはじめとする造血幹細胞移植は難治性の白血病など、血液がんや再生不良性貧血などに対する根治的治療法として普及している。しかし、その最重要の合併症である移植片対宿主病(GVHD)のより有効な治療法の開発によって、さらに移植の成績を向上させることができる。本研究では移植後の腸内細菌叢と移植成績の関連を検討した。その結果、移植後には腸内細菌叢の多様性が喪失し、特定の細菌種の増加がみられた。この変化は欧米人と日本人で同等であった。腸内細菌叢の変化が高度な例ではGVHDの重症化、死亡率の増加がみられた。腸内細菌叢を回復させることで移植成績の向上が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Regensburg大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Sloan Kettering Cancer Center/Duke University/University of Chicago(米国)
• [国際共同研究] Universitatario Puerta de Hierro(スペイン)
• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Duke Univ./Univ. of South California(米国)
• [国際共同研究] Regensburg Univ.(ドイツ)
• [国際共同研究] QIMR Berghofer Medical Research Inst.(オーストラリア)
• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/MD Anderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Intestinal goblet cells protect against GVHD after allogeneic stem cell transplantation via Lypd8 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ara Takahide、Hashimoto Daigo、Hayase Eiko、Noizat Clara、Kikuchi Ryo、Hasegawa Yuta、Matsuda Kana、Ono Shoko、Matsuno Yoshihiro、Ebata Ko、Ogasawara Reiki、Takahashi Shuichiro、Ohigashi Hiroyuki、Yokoyama Emi、Matsuo Keitaro、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Okumura Ryu、Takeda Kiyoshi、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 12 号: 550
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw0720
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High lymphocyte counts before antithymocyte globulin administration predict acute graft-versus-host disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Souichi、Ohigashi Hiroyuki、Ara Takahide、Yasumoto Atsushi、Goto Hideki、Nakagawa Masao、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Kahata Kaoru、Endo Tomoyuki、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: - 号: 5 ページ: 1321-1328
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04347-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-term KRP203 and posttransplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama E, Hashimoto D, Hayase E, Ara T, Ogasawara R, Takahashi S, Ohigashi H, Tateno T, Hasegawa Y, Chen X, Teshima T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 55 号: 4 ページ: 787-795
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0733-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microbiota as Predictor of Mortality in Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Peled Jonathan U.、Gomes Antonio L.C.、Devlin Sean M.、Littmann Eric R.、Taur Ying、Sung Anthony D.、Teshima Takanori、…van den Brink Marcel R.M.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 382 号: 9 ページ: 822-834
  • DOI: 10.1056/nejmoa1900623
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ocular instillation of vitamin A-coupled liposomes containing HSP47 siRNA ameliorates dry eye syndrome in chronic GVHD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi, H., Hashimoto, D., Hayase, E., Takahashi, S., Ara, T., Yamakawa, T., Sugita, J., Onozawa, M., Nakagawa, M., Teshima, T.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 3 号: 7 ページ: 1003-1010
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune signature drives leukemia escape and relapse after hematopoietic cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Toffalori Cristina、Zito Laura、Gambacorta Valentina、Riba Michela、Oliveira Giacomo、Bucci Gabriele、Teshima Takanori、…Vago Luca
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 25 号: 4 ページ: 603-611
  • DOI: 10.1038/s41591-019-0400-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloid differentiation factor 88 signaling in donor T cells accelerates graft-versus-host disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Satomi、Hashimoto Daigo、Kadowaki Masanori、Ohigashi Hiroyuki、Hayase Eiko、Yokoyama Emi、Hasegawa Yuta、Tateno Takahiro、Chen Xuanzhong、Aoyama Kazutoshi、Oka Hideyo、Onozawa Masahiro、Takeda Kiyoshi、Akashi Koichi、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 1 ページ: 226-234
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.203380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactose drives Enterococcus expansion to promote graft-versus-host disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Stein-Thoeringer C. K.、Nichols K. B.、Lazrak A.、Docampo M. D.、Slingerland A. E.、Slingerland J. B.、Teshima T.、…van den Brink M. R. M.
  • 雑誌名: Science 巻: 366 号: 6469 ページ: 1143-1149
  • DOI: 10.1126/science.aax3760
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cecum ulcer is a reliable endoscopic finding in cytomegalovirus colitis concomitant with graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Kana、Ono Shoko、Ishikawa Marin、Miyamoto Shuichi、Abiko Satoshi、Tsuda Momoko、Yamamoto Keiko、Kudo Takahiko、Shimizu Yuichi、Hayase Eiko、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Matsuno Yoshihiro、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 97 号: 5 ページ: 877-883
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3241-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal Lymphatic Endothelial Cells Produce R-Spondin3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Reiki、Hashimoto Daigo、Kimura Shunsuke、Hayase Eiko、Ara Takahide、Takahashi Shuichiro、Ohigashi Hiroyuki、Yoshioka Kosuke、Tateno Takahiro、Yokoyama Emi、Ebata Ko、Kondo Takeshi、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Iwanaga Toshihiko、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29100-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The association between the incidence of intestinal graft-vs-host disease and antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Daisuke、Hayase Eiko、Shiratori Souichi、Hasegawa Yuta、Ishio Takashi、Tateno Takahiro、Okada Kohei、Goto Hideki、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Nakagawa Masao、Kahata Kaoru、Endo Tomoyuki、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 32 号: 9
  • DOI: 10.1111/ctr.13361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of IFN-γ in T cell?associated intestinal inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Eriguchi Yoshihiro、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Sugimoto Rina、Takahashi Shuichiro、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Ayabe Tokiyoshi、Selsted Michael E.、Ouellette Andre J.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 18 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.121886
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vitamin A-coupled liposomes containing siRNA against HSP47 ameliorate skin fibrosis in chronic graft-versus-host disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa T, Ohigashi H, Hashimoto D, Hayase E, Takahashi S, Miyazaki M, Minomi K, Onozawa M, Niitsu Y, Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 131(13) ページ: 1476-1485
  • NAID: 120006595502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ruxolitinib protects skin stem cells and maintains skin homeostasis in murine graft-versus-host disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Hashimoto D, Hayase E, Ogasawara R, Ohigashi H, Ara T, Yokoyama E, Ebata K, Matsuoka S, Hill G, Sugita J, Onozawa M, Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: [Epub ahead of print]
  • NAID: 120006626559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microbiome-Host Interactions in Hematopoietic Stem-Cell Transplant Recipients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Andermann T, Peled J, Ho C, Reddy P, Riches M, Storb R,Teshima T, van den Brink M, Alousi A, Balderman S, Chiusolo P, Clark W, Holler E, Howard A, Kean L, Koh A, McCarthy P, McCarty J, Mohty M, Nakamura R, Rezvani K, Segal B, Shaw B, Shpall E, Sung A, Weber D, Whangbo J, Wingard J, Wood W, Perales MA, Jenq R, Bhatt A
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: [Epub ahead of print]
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] R-Spondin1 expands Paneth cells and prevents dysbiosis induced by graft-versus-host disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayase E, Hashimoto D, Nakamura K, Noizat C, Ogasawara R, Takahashi S, Ohigashi H, Yokoi Y, Sugimoto R, Matsuoka S, Ara T, Yokoyama E, Yamakawa T, Ebata K, Kondo T, Hiramine R, Aizawa T, Ogura Y, Hayashi T, Mori H, Kurokawa K, Tomizuka K, Ayabe T, Teshima T.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 214 (12) ページ: 3507-3518
  • NAID: 120006394569
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Lasting Graft-Derived Donor T Cells Contribute to the Pathogenesis of Chronic Graft-versus-Host Disease in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosugi-Kanaya M, Ueha S, Abe J, Shichino S, Shand FHW, Morikawa T, Kurachi M, Shono Y, Sudo N, Yamashita A, Suenaga F, Yokoyama A, Yong W, Imamura M, Teshima T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 8 ページ: 1842-1842
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Gut microbiome and its relevance to immunology of transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Teshima
  • 学会等名: The 25th Annual Congress of APBMT-2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 大腸杯細胞は抗菌分子Lypd8依存性に同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病を予防する (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒隆英、橋本大吾、早瀬英子、Clara Noizat、菊池遼、長谷川祐太、奥村龍、竹田潔、豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 造血幹細胞移植後の腸内フローラの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第53回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal microbioata are associated with outcome of hematopoietc stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Teshima
  • 学会等名: The 10th Asian Cellular Therapy Organization
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Restoration of gut microbial ecology (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Teshima
  • 学会等名: 1st EBMT GVHD Summit
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multicenter Microbiota Analysis Indicates That Pre-HCT Microbiota Injury Is Prevalent across Geography and Predicts Poor Overall Survival (2019)
  • 著者名/発表者名: Jonathan U. Peled、Antonio Gomes、Christoph Stein-Thoeringer、John Slingerland、 Ann E. Slingerland、Daniela Weber、Kate Ann Markey、Melody Smith、Doris M. Ponce、 Annelie Clurman、Anthony D. Sung、Daigo Hashimoto、Molly A. Maloy、Niloufer Khan、Boglarka Gyurkocza、Sergio A. Giralt、Takanori Teshima、et.al
  • 学会等名: 2019 TCT Meetings of ASBMT & CIBMTR
  • 国際学会
• [学会発表] Ocular Instillation of Vitamin A-Coupled Liposomes Containing HSP47 siRNA Ameliorates Dry Eye Syndrome in Chronic Graft-Versus-Host Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Ohigashi、Daigo Hashimoto、Shuichiro Takahashi、Tomohiro Yamakawa、Eiko Hayase、Takanori Teshima
  • 学会等名: 2019 TCT Meetings of ASBMT & CIBMTR
  • 国際学会
• [学会発表] 発症時における感染の合併は消化管急性GVHDにおけるステロイド抵抗性のリスク因子である (2018)
  • 著者名/発表者名: 白鳥 聡一、後藤 秀樹、杉田 純一、小野澤 真弘、中川 雅夫、加畑 馨、早瀬 英子、遠藤 知之、橋本 大吾、豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 小腸リンパ管内皮細胞はR-Sondin3産生細胞でありGVHDの標的となる (2018)
  • 著者名/発表者名: 小笠原 励起、橋本 大吾、早瀬 英子、高橋 秀一郎、荒 隆英、大東 寛幸、吉岡 康介、立野 貴大、豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 腸管杯細胞は移植片対宿主病のバイオマーカーであり、その増殖因子IL-25は移植片対宿主病を軽減する (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒 隆英、橋本 大吾、早瀬 英子、Noizat Calara、松田 可奈、小野 尚子、松野 吉宏、白鳥 聡一、後藤 秀樹、中川 雅夫、遠藤 知之、豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Intestinal Goblet Cells Play a Protective Role Against Gvhd Via a Lypd8-Dependent Manner after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahide Ara、Daigo Hashimoto、Eiko Hayase、Noizat Clara、Ryu Okumura、Kiyoshi Takeda、Takanori Teshima
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Intestinal Enterococcus Is a Major Risk Factor for the Development of Acute Gvhd (2018)
  • 著者名/発表者名: Christoph K. Stein-Thoeringer、Jonathan U. Peled、Antonio LC Gomes、Amina Lazrak、Melissa D Docampo、 Ann E. Slingerland、Katherine Nichols、Yusuke Shono、Daniela Weber、Anthony D. Sung、Daigo Hashimoto、Justin Cross、Takanori Teshima、Ernst Holler、Nelson J. Chao、Eric G. Pamer、Marcel R.M. van den Brink
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Multicenter Microbiota Analysis Indicates That Pre-HCT Microbiota Injury Is Prevalent across Geography and Predicts Poor Overall Survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Jonathan U. Peled、Antonio LC Gomes、Christoph K. Stein-Thoeringer、John B. Slingerland、Ann E. Slingerland、Daniela Weber、Kate A Markey、Melody Smith、Doris Ponce、Annelie Clurman、Anthony D. Sung、Daigo Hashimoto、Molly Maloy、Niloufer Khan、Boglarka Gyurkocza、Sergio Giralt、Takanori Teshima、et.al
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Vitamin A-coupled liposomes containing siRNA against HSP47 ameliorate fibrosis in chronic GVHD (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi H、Hashimoto D、Yamakawa T、Teshima T
  • 学会等名: The international congress of BMT
  • 国際学会
• [学会発表] Vitamin A-coupled liposomes containing siRNA against HSP47 ameliorate fibrosis in chronic GVHD (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Ohigashi、Daigo Hashimoto、Tomohiro Yamakawa、Takanori Teshima
  • 学会等名: ICBMT 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Novel insights in target tissue injury in graft-versus-host disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Takanori Teshima
  • 学会等名: Hematology/Oncology Seminar, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Current issue in chronic GVHD (2017)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: International Conference with Korean Society of Experimental Hematology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Did we improve in treatment of steroid-resistant GVHD? (2017)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: 4th International Congress on Stem Cel Transplantation and Cellular Therapies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intestinal microbiota play a critical role in neutrophil engraftment posttransplant and recovery after chemotherapy by stimulating T cell production of IL-17A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebata K, Hashimoto D,Takahashi S,Hayase E,Ogasawara R,Teshima T
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Gastric stem cells are targeted in upper gastrointestinal GVHD. 59th ASH Annual Meeting, Dec 9-12, 2017, Atlanta, GA, USA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayase E, Hashimoto D,Takahashi S,Ohigashi H,Takahiro T,Ara T,Yokoyama E,Teshima T.
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting
  • 国際学会