次世代型人工ニッチを用いた造血幹細胞の非対称分裂制御機構の解明と体外増幅

• 研究課題/領域番号: 17H04208
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 新井 文用 九州大学, 医学研究院, 教授 (90365403)
• 研究分担者: 国崎 祐哉 九州大学, 大学病院, 准教授 (80737099) ; 細川 健太郎 九州大学, 医学研究院, 講師 (90569584)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 非対称分裂 / ニッチ / ニッチ分子 / 間葉系幹細胞 / 人工ニッチ / 人工ニューラルネットワーク / 機械学習モデル / 自己複製分裂 / 対称・非対称分裂 / 再生医学 / 幹細胞ニッチ

研究成果の概要

造血幹細胞の非対称分裂制御に関わるニッチ分子を同定し、その機能を人工ニッチを用いた分裂解析により明らかにするとともに、自己複製分裂に関わる内在性因子の同定を試みた。新規ニッチ分子としては、間葉系幹細胞分画で発現するIgfbp5、Adipoq、Ibspなどを同定した。PEGハイドロゲルマイクロウェル(PEG MW)を人工ニッチとして用いた培養では、造血幹細胞の自己複製分裂の増加、老化抑制が見られた。また分裂解析データの感度分析から、幹細胞のアイデンティティーに関わると考えられる複数の遺伝子を同定した。これらの分子群は複合的に機能することで造血幹細胞の自己複製分裂を制御していると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、複数のニッチ分子の候補が同定された。これらの分子が造血幹細胞の維持どのように関わるのかを解析した研究はなく、新規性の高い結果であると考えられた。PEG MWを用いた造血幹細胞の分裂解析において、自己複製分裂が増加していたことから、PEG MWは人工ニッチのベースとして優れた性能を持つと考えられた。今後、人工ニッチの改良、自己複製関連因子の機能解明を進めることで、効率の高いヒト造血幹細胞の体外増幅系の構築が可能となると考える。その成果は、骨髄移植における治療効果の増強、品質が保証された幹細胞の必要に応じた供給によるドナー不足の解消に貢献出来ると考える。

研究成果

• [国際共同研究] サウサンプトン大学(英国)
• [国際共同研究] ローザンヌ工科大学(スイス)
• [国際共同研究] University of Southampton(英国)
• [国際共同研究] Ecole Polytechnique Federale de Lausanne(スイス)
• [雑誌論文] Environmental Optimization Enables Maintenance of Quiescent Hematopoietic Stem Cells Ex Vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Morikawa T, Okinaga A, Hamano F, Hashidate-Yoshida T, Watanuki S, Hishikawa D, Shindou H, Arai F, Kabe Y, Suematsu M, Shimizu T, Takubo K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 28 号: 1 ページ: 145-158
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regnase-1-mediated post-transcriptional regulation is essential for hematopoietic stem and progenitor cell homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kidoya H, Muramatsu F, Shimamura T, Jia W, Satoh T, Hayashi Y, Naito H, Kunisaki Y, Arai F, Seki M, Suzuki Y, Osawa T, Akira S., Takakura N.
  • 雑誌名: Nature Commun, 巻: 10 号: 1 ページ: 1072-1072
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09028-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell-based screen identifies a new potent and highly selective CK2 inhibitor for modulation of circadian rhythms and cancer cell growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, Niwa Y, Kuwata K, Srivastava A, Hyoda T, Tsuchiya Y, Kumagai M, Tsuyuguchi M, Tamaru T, Sugiyama A, Ono N, Zolboot N, Aikawa Y, Oishi S, Nonami A, Arai F, Hagihara S, Yamaguchi J, Tama F, Kunisaki Y, Yagita K, Ikeda M, Kinoshita T, Kay SA, Itami K, Hirota T.
  • 雑誌名: Science Advance 巻: 23 号: 1 ページ: 9060-9060
  • DOI: 10.1126/sciadv.aau9060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spred1 Safeguards Hematopoietic Homeostasis against Diet-Induced Systemic Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Yuko、Hoshii Takayuki、Yamazaki Satoshi、Eto Koji、Ema Hideo、Kobayashi Masahiko、Ueno Masaya、Ohta Kumiko、Arai Yuriko、Hara Eiji、Harada Kenichi、Oshima Masanobu、Oshima Hiroko、Arai Fumio、Yoshimura Akihiko、Nakauchi Hiromitsu、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 号: 5 ページ: 713-725
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of telomere binding molecules for normal and abnormal hematopoiesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Arai F.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 646-655
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2432-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guest editorial: Regulatory signaling in normal and abnormal hematopoiesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai Fumio
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 号: 6 ページ: 624-626
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2460-0
• [雑誌論文] Genome-wide CRISPR-Cas9 Screen Identifies Leukemia-Specific Dependence on a Pre-mRNA Metabolic Pathway Regulated by DCPS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell. 巻: 33 号: 3 ページ: 386-400
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional dissection of hematopoietic stem cell populations with a stemness-monitoring system based on NS-GFP transgene expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Ali Mohamed A. E.、Fuse Kyoko、Tadokoro Yuko、Hoshii Takayuki、Ueno Masaya、Kobayashi Masahiko、Nomura Naho、Vu Ha Thi、Peng Hui、Hegazy Ahmed M.、Masuko Masayoshi、Sone Hirohito、Arai Fumio、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 11442-11442
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11909-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stem Cell Differentiation as a Non-Markov Stochastic Process (2017)
  • 著者名/発表者名: Stumpf Patrick S.、Smith Rosanna C.G.、Lenz Michael、Schuppert Andreas、Muller Franz-Josef、Babtie Ann、Chan Thalia E.、Stumpf Michael P.H.、Please Colin P.、Howison Sam D.、Arai Fumio、MacArthur Ben D.
  • 雑誌名: Cell Systems 巻: 5 号: 3 ページ: 268-282.e7
  • DOI: 10.1016/j.cels.2017.08.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The telomere binding protein Pot1 maintains haematopoietic stem cell activity with age (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kentaro、MacArthur Ben D.、Ikushima Yoshiko Matsumoto、Toyama Hirofumi、Masuhiro Yoshikazu、Hanazawa Shigemasa、Suda Toshio、Arai Fumio
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8(804) 号: 1 ページ: 804-818
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00935-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The novel mesenchymal stromal niche cell in the bone marrow endosteum (2018)
  • 著者名/発表者名: Fumio Arai
  • 学会等名: 9th International Conference and Exhibition on Tissue Science and Regenerative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of asymmetric division of hematopoietic stem cell by Angiopoietin-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai Fumio、MacArthur Ben D.
  • 学会等名: Japan Society for the Promotion of Science and National University of Singapore joint 2nd symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pot1 maintains haematopoietic stem cell activity by protecting against DNA damage and metabolic alterations (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai Fumio
  • 学会等名: 8th International Conference on Tissue Science and Regenerative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of novel mesenchymal stromal cells that have the potential to support hematopoietic stem cell activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai Fumio
  • 学会等名: 7th International Conference on Tissue Engineering and Regenerative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 九州大学大学院医学研究院幹細胞再生修復医学分野ホームページ
  • URL: https://www.lab.med.kyushu-u.ac.jp/scr/
• [備考] 造血幹細胞の機能維持と老化を制御する分子を同定
  • URL: http://www.med.kyushu-u.ac.jp/app/modules/information/database_detail.php?i=975&s=0&k=