原爆被爆者の腫瘍性/非腫瘍性造血細胞にみられるゲノム異常の包括的解析

• 研究課題/領域番号: 17H04209
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 宮崎 泰司 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (40304943)
• 研究分担者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円); 2019年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / ゲノム / 原爆被爆者 / 放射線 / 染色体

研究成果の概要

原爆被爆者の骨髄異形成症候群(MDS)に対して次世代シーケンサを用いたゲノム解析を実施した。ゲノム変異数は既報の初発MDSのそれと大きな違いはなかったが、近距離被爆者では初発例に高頻度に見られるTET2遺伝子を含めたDNAメチル化経路遺伝子の変異が有意に少なかった。また、11番染色体上のATM遺伝子の欠失や変異が有意に増加していた。治療関連MDSで高頻度に見られるTP53、PPM1D変異の増加はなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究では、原爆放射線によって誘発されたと考えられる骨髄異形成症候群(MDS)において、これまで報告されている初発MDSあるいは治療関連MDSとは異なる特徴を持つ細胞遺伝学的変異、およびゲノム変異の存在が示された。これは、加齢に伴うMDS発症（初発例）、化学療法/放射線治療によるMDS発症とは異なった経緯によって被爆者MDSが発症してきた可能性を示している。今後、さらに詳細なゲノム変異研究や症例の蓄積によってこれまで知られていなかったMDSの発症機構を明らかにできる可能性があり、悪性腫瘍の病態を考える上で有用な情報を提供できると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)
• [国際共同研究] University Medical Centre Goettingen(ドイツ)
• [国際共同研究] University Medical Centre Goettingen(ドイツ)
• [雑誌論文] Persistent clonal cytogenetic abnormality with del(20q) from an initial diagnosis of acute promyelocytic leukemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujioka M, Itonaga H, Kato T, Nannya Y, Hashimoto M, Kasai S, Toriyama E, Kamijo R, Taguchi M, Taniguchi H, Sato S, Atogami S, Imaizumi Y, Hata T, Moriuchi Y, Ogawa S, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 2 ページ: 311-316
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02731-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical impact of the loss of chromosome 7q on outcomes of patients with myelodysplastic syndromes treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Itonaga Hidehiro、Ishiyama Ken、Aoki Kazunari、Aoki Jun、Ishikawa Takayuki、Ohashi Kazuteru、Fukuda Takayuki、Ozawa Yukiyasu、Ota Shuichi、Uchida Naoyuki、Eto Tetsuya、Iwato Koji、Ohno Yuju、Takanashi Minoko、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: - 号: 9 ページ: 1471-1481
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0469-5
  • NAID: 120006987799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi M, Mishima H, Shiozawa Y, Hayashida C, Kinoshita A, Nannya Y, Makishima H, Horai M, Matsuo M, Sato S, Itonaga H, Kato T, Taniguchi H, Imanishi D, Imaizumi Y, Hata T, Takenaka M, Moriuchi Y, Shiraishi Y, Miyano S, Ogawa S, Yoshiura K-i, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 2 ページ: 358-365
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.219386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of ASXL2 and ZBTB7A mutations and C-terminally truncated RUNX1-RUNX1T1 expression in AML patients with t(8;21) enrolled in the JALSG AML201 study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Akashi A, Nagata Y, Kihara R, Ishikawa Y, Asou N, Ohtake S, Miyawaki S, Sakura T, Ozawa Y, Usui N, Kanamori H, Ito Y, Imai K, Suehiro Y, Kitamura K, Sakaida E, Takeshita A, Suzushima H, Naoe T, Matsumura I, Miyazaki Y, Ogawa S, Kiyoi H
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 98 号: 1 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3492-5
  • NAID: 120006623799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tamibarotene maintenance improved relapse-free survival of acute promyelocytic leukemia: a final result of prospective, randomized, JALSG-APL204 study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Asou N, Atsuta Y, Sakura T, Ueda Y, Sawa M, Dobashi N, Taniguchi Y, Suzuki R, Nakagawa M, Tamaki S, Hagihara M, Fujimaki K, Furumaki H, Obata Y, Fujita H, Yanada M, Maeda Y, Usui N, Kobayashi Y, Kiyoi H, Ohtake S, Matsumura I, Naoe T, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 2 ページ: 358-370
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0233-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic myeloid leukemia: Two mysteries (2019)
  • 著者名/発表者名: Radivoyevitch Tomas、Jorgensen Trine N.、Lindner Daniel J.、Maciejewski Jaroslaw P.、Miyazaki Yasushi、Gale Robert Peter
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 79 ページ: 3-5
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2019.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Donor Source on Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Outcomes in Adults with Chronic Myelomonocytic Leukemia: A Nationwide Retrospective Analysis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Itonaga Hidehiro、Aoki Kazunari、Aoki Jun、Ishikawa Takayuki、Ishiyama Ken、Uchida Naoyuki、Sakura Toru、Ohashi Kazuteru、Kurokawa Mineo、Ozawa Yukiyasu、Matsuoka Ken-ichi、Nakamura Yukinori、Kimura Fumihiko、Iwato Koji、Nawa Yuichiro、Hirokawa Makoto、Kato Koji、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 24 号: 4 ページ: 840-848
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.11.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonal dynamics in a case of acute monoblastic leukemia that later developed myeloproliferative neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Itonaga H, Taguchi M, Sawayama Y, Imanishi D, Tsushima H, Hata T, Moriuchi Y, Mishima H, Kinoshita A, Yoshiura KI, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: - 号: 2 ページ: 213-217
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2419-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Final analysis of the JALSG Ph+ALL202 study: tyrosine kinase inhibitor-combined chemotherapy for Ph+ALL (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatta Y, Mizuta S, Matsuo K, Ohtake S, Iwanaga M, Sugiura I, Doki N, Kanamori H, Ueda Y, Yoshida C, Dobashi N, Maeda T, Yujiri T, Monma F, Ito Y, Hayakawa F, Takeuchi J, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 97 号: 9 ページ: 1535-1545
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3323-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differing clinical features between Japanese and Caucasian patients with myelodysplastic syndromes: Analysis from the International Working Group for Prognosis of MDS (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Tuechler H, Sanz G, Schanz J, Garcia-Manero G, Bennett JM, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Malcovati L, Cazzola M, Cermak J, Fonatsch C
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 73 ページ: 51-57
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.08.022
  • NAID: 120006987942
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent CCND3 mutations in MLL-rearranged acute myeloid leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Hidemasa、Itonaga Hidehiro、et al.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 2 号: 21 ページ: 2879-2889
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018019398
  • NAID: 120006534600
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of BCR-ABL1-negative atypical chronic myeloid leukemia and chronic neutrophil leukemia: A retrospective nationwide study in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Itonaga Hidehiro、Ota Shuichi、Ikeda Takashi、Taji Hirohumi、Amano Itsuto、Hasegawa Yuichi、Ichinohe Tatsuo、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Tanizawa Akihiko、Kondo Takeshi、Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 75 ページ: 50-57
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.11.003
  • NAID: 120006987880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional landscape of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia based on an international study of 1,223 cases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li JF, Dai YT, Kubota Y, Kiyoi H, Matsumura I, Miyazaki Y, Olsson L, Tan AM, Ariffin H, Chen J, Takita J, Yasuda T, Mano H, Johansson B, Yang JJ, Yeoh AE, Hayakawa F, Chen Z, Pui CH, Fioretos T, Chen SJ, Huang JY.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 50
  • DOI: 10.1073/pnas.1814397115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exome analysis of treatment-related AML after APL suggests secondary evolution (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Tianjiao、Jacoby Meagan A.、Duncavage Eric J.、Miller Christopher A.、Heath Sharon、Rahme Ramy、Fenaux Pierre、Ades Lionel、Renneville Aline、Cassinat Bruno、Takeshita Akihiro、Asou Norio、Miyazaki Yasushi、Kiyoi Hitoshi、Ravandi Farhad、Westervelt Peter、Wartman Lukas D.、Welch John S.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 984-987
  • DOI: 10.1111/bjh.15681
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic analysis according to the 2017 ELN risk stratification by genetics in adult acute myeloid leukemia patients treated in the Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG) AML201 study (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Y、Nagata Y、Kihara R、Ishikawa Y、Asou N、Ohtake S、Miyawaki S、Sakura T、Ozawa Y、Usui N、Kanamori H、Ito Y、Imai K、Suehiro Y、Kobayashi S、Kitamura K、Sakaida E、Onizuka M、Takeshita A、Ishida F、Suzushima H、Ishizawa K、Naoe T、Matsumura I、Miyazaki Y、Ogawa S、Kiyoi H
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 66 ページ: 20-27
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.01.008
  • NAID: 120006473597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct gene alterations with a high percentage of myeloperoxidase-positive leukemic blasts in de novo acute myeloid leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamijo Rena、Itonaga Hidehiro、Kihara Rika、Nagata Yasunobu、Hata Tomoko、Asou Norio、Ohtake Shigeki、Shiraishi Yuichi、Chiba Kenichi、Tanaka Hiroko、Miyano Satoru、Ogawa Seishi、Naoe Tomoki、Kiyoi Hitoshi、Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 65 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2017.12.006
  • NAID: 120006988058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromosomal analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horai M, Satoh S, Matsuo M, Iwanaga M, Horio K, Jo T, Takasaki Y, Kawaguchi Y, Tsushima H, Yoshida S, Taguchi M, Itonaga H, Sawayama Y, Taguchi J, Imaizumi Y, Hata T, Moriuchi Y, Haase D, Yoshiura KI, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 180 号: 3 ページ: 381-390
  • DOI: 10.1111/bjh.15050
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cell leukemia/lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Keisuke、Iwanaga Masako、Yasunaga Jun-ichirou、et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 2 ページ: 215-225
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-761874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia: a phase III study by JALSG (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakura T、Hayakawa F、Sugiura I、Murayama T、Imai K、Usui N、Fujisawa S、Yamauchi T、Yujiri T、Kakihana K、Ito Y、Kanamori H、Ueda Y、Miyata Y、Kurokawa M、Asou N、Ohnishi K、Ohtake S、Kobayashi Y、Matsuo K、Kiyoi H、Miyazaki Y、Naoe T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 3 ページ: 626-632
  • DOI: 10.1038/leu.2017.283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JSH Guideline for Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Leukemia: 6. Myelodysplastic syndromes (MDS) (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 106 号: 2 ページ: 151-159
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2272-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of genetic alterations in stem-cell transplantation for myelodysplasia and secondary acute myeloid leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato T, et. al., Sanada M, et. al., Ogawa S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 17 ページ: 2347-2358
  • DOI: 10.1182/blood-2016-12-754796
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] TP53 State Dictates Genome Stability, Clinical Presentation and Outcomes in Myelodysplastic Syndromes (2019)
  • 著者名/発表者名: Bernard E, Nannya Y, Shiozawa Y, Tuechler H, Malcovati L, Fenaux P, Miyazaki Y, Ebert BL, Bejar R, Cazzola M, Hellstrom Lindberg E, Ogawa S, Papaemmanuil E, et al.
  • 学会等名: 第61回 アメリカ血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic Analysis of Myelodysplastic Syndromes Among Nagasaki Atomic Bomb Survivors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taguchi M, Mishima H, Shiozawa Y, Sato S, Horai M, Matsuo M, Itonaga H, Kato T, Taniguchi H, Imanishi D, Imaizumi Y, Hata T, Takenaka M, Makishima H, Nannya Y, Moriuchi Y, Ogawa S, Yoshiura KI, Miyazaki Y
  • 学会等名: 第60回アメリカ血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] Environmental Exposures and Myeloid Malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Miyazaki
  • 学会等名: 第60回アメリカ血液学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chromosomal Analysis of Myelodysplastic Syndromes Among Atomic Bomb Survivors in Nagasaki. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Horai M, Iwanaga M, Sato S, Matsuo M, Horio K, Jo T, Takasaki Y, Kawaguchi Y, Tsushima H, Yoshida S, Taguchi M, Itonaga H, Sawayama Y, Taguchi J, Imaizumi Y, Hata T, Moriuchi Y, Haase D and Yoshiura K
  • 学会等名: American Society of Hematology, 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会