創薬に向けた、CALR変異とfibrocyteに着目する骨髄増殖性腫瘍研究

• 研究課題/領域番号: 17H04210
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 下田 和哉 宮崎大学, 医学部, 教授 (90311844)
• 研究分担者: 久冨木 庸子 宮崎大学, 医学部, 講師 (00284836) ; 幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028) ; 日高 智徳 宮崎大学, 医学部, 講師 (40381115)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2017年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 骨髄線維症 / fibrocyte / シグナル伝達 / 骨髄増殖性腫瘍 / 癌

研究成果の概要

骨髄増殖性腫瘍(MPN)の病態解明はドライバー変異であるJAK2,CALR変異の同定により大きく進んだ。一方でCALR変異がMPNを発症させる機序や、骨髄線維症の本態である線維化の機序には未解明の部分が多い。本研究により、前者については、CALRの正常造血に果たす役割、及びCALR変異が生じた造血幹細胞がクローンを拡大する仕組みが、後者については、線維化の本態である骨髄中のコラーゲン産生細胞の大部分が腫瘍クローンから分化する腫瘍性fibrocyteであるという知見が見出された。これらは、MPNの病態形成への理解を進める大きな成果であり、アンメットニーズに応える新たな治療法開発へとつながる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄増殖性腫瘍(MPN)の有病率は血液腫瘍性疾患の中でも高く、患者は慢性的な随伴症状や重症化した病態である骨髄線維症への進展に苦しんでいる。本研究により、MPNの主要なドライバー変異であるCALR変異がMPNを発症させる機序について、未解明の疑問に答える大きな知見を示すことができた。また、骨髄線維化の本態であるコラーゲン産生細胞のほとんどが、腫瘍性単球由来のfibrocyteであるという従来の定説を覆す知見も示すことができた。これらの成果は、学術的には病態解明の歩みに大きな一歩を刻むものであり、社会的にはアンメットニーズに応えMPNの発症・進展を食い止める革新的治療開発の礎となる成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Neoplastic fibrocytes play an essential role in bone marrow fibrosis in Jak2V617F-induced primary myelofibrosis mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozono Yoshinori、Shide Kotaro、Kameda Takuro、Kamiunten Ayako、Tahira Yuki、Sekine Masaaki、Akizuki Keiichi、Nakamura Kenichi、Iwakiri Hisayoshi、Sueta Mitsue、Hidaka Tomonori、Kubuki Yoko、Yamamoto Shojiro、Hasuike Satoru、Sawaguchi Akira、Nagata Kenji、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 2 ページ: 454-467
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0880-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calreticulin haploinsufficiency augments stem cell activity and is required for onset of myeloproliferative neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Shide Kotaro、Kameda Takuro、Kamiunten Ayako、Ozono Yoshinori、Tahira Yuki、Yokomizo-Nakano Takako、Kubota Sho、Ono Masaya、Ikeda Kazuhiko、Sekine Masaaki、Akizuki Keiichi、Nakamura Kenichi、Hidaka Tomonori、Kubuki Yoko、Iwakiri Hisayoshi、Hasuike Satoru、Nagata Kenji、Sashida Goro、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Blood 巻: - ページ: 106-118
  • DOI: 10.1182/blood.2019003358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JAK2-negative acute monocytic leukemia with TET2 mutation in essential thrombocythemia with JAK2 mutation with literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Toshie、Kawauchi Kiyotaka、Ono Takuya、Marshall Shoko、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Mori Naoki、Sakura Hiroshi
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 13 ページ: 100194-100194
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2019.100194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential thrombocytosis attributed to JAK2-T875N germline mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yoshimitsu, Miho Hachiman, Yuichiro Uchida, Naosuke Arima, Akihiko Arai, Yuhei Kamada, Kotaro Shide, Masafumi Ito, Kazuya Shimoda, Kenji Ishitsuka
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 110 号: 5 ページ: 584-590
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02725-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍におけるJAK阻害薬の使用基準 (2019)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎、下田 和哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 78 ページ: 870-876
  • NAID: 40021948459
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍の病期進展メカニズム (特集 造血器腫瘍の進展・難治化のメカニズム) (2019)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎、下田 和哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 79 ページ: 697-701
  • NAID: 40022111352
• [雑誌論文] Vitamin D receptor?mediated skewed differentiation of macrophages initiates myelofibrosis and subsequent osteosclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Wakahashi Kanako、Minagawa Kentaro、Kawano Yuko、Kawano Hiroki、Suzuki Tomohide、Ishii Shinichi、Sada Akiko、Asada Noboru、Sato Mari、Kato Shigeaki、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Matsui Toshimitsu、Katayama Yoshio
  • 雑誌名: Blood 巻: 133 号: 15 ページ: 1619-1629
  • DOI: 10.1182/blood-2018-09-876615
  • NAID: 120007002632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice with Calr mutations homologous to human CALR mutations only exhibit mild thrombocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Shide K、Kameda T、Kamiunten A、Oji A、Ozono Y、Sekine M、Honda A、Kitanaka A、Akizuki K、Tahira Y、Nakamura K、Hidaka T、Kubuki Y、Abe H、Miike T、Iwakiri H、Tahara Y、Sueta M、Hasuike S、Yamamoto S、Nagata K、Ikawa M、Shimoda K
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 9 号: 4 ページ: 42-42
  • DOI: 10.1038/s41408-019-0202-z
  • NAID: 120006957457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monocyte-derived fibrocytes elimination had little contribution on liver fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozono Yoshinori、Shide Kotaro、Toyoshima Fumiyo、Takaishi Yuuka、Tsuchimochi Mai、Kamiunten Ayako、Kameda Takuro、Nakamura Kenichi、Miike Tadashi、Kusumoto Kazunori、Iwakiri Hisayoshi、Hasuike Satoru、Nagata Kenji、Sawaguchi Akira、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 348-353
  • DOI: 10.1016/j.hbpd.2019.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍（MPN） 治療の現状と今後の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: Robert Kralovics, 下田和哉, 荒木真理人
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 29 ページ: 90-93
• [雑誌論文] Effect of ruxolitinib therapy on the quality of life of Japanese patients with myelofibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oritani K, Ohishi K, Okamoto S, Kirito K, Komatsu N, Tauchi T, Handa H, Saito S, Takenaka K, Shimoda K, Okada H, Amagasaki T, Wakase S, Shimozuma K, Akashi K
  • 雑誌名: Curr Med Res Opin 巻: 34 号: 3 ページ: 531-537
  • DOI: 10.1080/03007995.2017.1415874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent advances in the diagnosis and management of primary myelofibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Katsuto、Shimoda Kazuya、Akashi Koichi
  • 雑誌名: The Korean Journal of Internal Medicine 巻: 33 号: 4 ページ: 679-690
  • DOI: 10.3904/kjim.2018.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thrombohemorrhagic events, disease progression, and survival in polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey in Miyazaki prefecture, Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiunten A, Shide K, Kameda T, Sekine M, Kubuki Y, Ito M, Toyama T, Kawano N, Marutsuka K, Maeda K, Takeuchi M, Kawano H, Sato S, Ishizaki J, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Hidaka T, Yamashita K, Matsuoka H, Shimoda K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 681-688
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2428-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early/prefibrotic primary myelofibrosis in patients who were initially diagnosed with essential thrombocythemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiunten A, Shide K, Kameda T, Ito M, Sekine M, Kubuki Y, Hidaka T, Akizuki K, Tahira Y, Toyama T, Kawano N, Marutsuka K, Maeda K, Takeuchi M, Kawano H, Sato S, Ishizaki J, Shimoda H, Yamashita K, Matsuoka H, Shimoda K:
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 4 ページ: 411-415
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2495-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍：治療最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上運天 綾子、幣 光太郎、下田 和哉
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 6 ページ: 741-746
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.741
  • NAID: 130007393847
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性および二次性骨髄線維症の本邦における特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、下田和哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 76 ページ: 59-65
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍の病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、亀田拓郎、下田和哉
  • 雑誌名: サイトメトリーリサーチ 巻: 28 ページ: 7-12
  • NAID: 130007596141
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the dose and efficacy of ruxolitinib in Japanese patients with myelofibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kirito K, Okamoto S, Ohishi K, Tauchi T, Handa H, Saito S, Takenaka K, Shimoda K, Oritani K, Akashi K, Okada H, Amagasaki T, Suzuki K, Yonezu T, Komatsu N
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 107(1) 号: 1 ページ: 92-97
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2332-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of TET2 deficiency on iron metabolism in erythroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inokura K, Fujiwara T, Saito K, Iino T, Hatta S, Okitsu Y, Fukuhara N, Onishi Y, Ishizawa K, Shimoda K, Harigae H
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: - ページ: 56-67
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2017.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hmga2 collaborates with JAK2 V617F in the development of myeloproliferative neoplasms (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Ikeda K, Ikezoe T, Harada-Shirado K, Ogawa K, Hashimoto Y, Sano T, Ohkawara H, Kimura S, Shichishima-Nakamura A, Nakamura Y, Shikama Y, Mori T, Mason PJ, Bessler M, Morishita S, Komatsu N, Shide K, Shimoda K, Koide S, Aoyama K, Oshima M, Iwama Aand Takeishi Y.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 号: 15 ページ: 1001-1015
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017004457
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Tyrosine Kinase 2 Does Not Affect the Severity of Jak2V617F-induced Murine Myeloproliferative Neoplasm. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaji T, Shide K, Kameda T, Sekine M, Kamiunten A, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Shimoda K
  • 雑誌名: Anticancer research 巻: 37 ページ: 3841-3847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant calreticulin causes essential thrombocythemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Shimoda, Kotaro Shide and Takuro Kameda
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 51 ページ: 88251-88252
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21292
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Insufficiency of non-canonical PRC1 complex accelerates the progression of myelofibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Shinoda, Yaeko Nakajima, Motohiko Oshima, Hironori Harada, Haruhiko Koseki, Kazuya Shimoda, Goro Sashida, Atsushi Iwama:
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Effects of calreticulin deficiency on hematopoietic system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Yoshinori Ozono, Masaya Ono, Takako Yokomizo, Sho Kubota, Yuki Tahira, Keiichi Akizuki, Masaaki Sekine, Yoko Kubuki, Tomonori Hidaka, Goro Sashida, Masahito Ikawa, Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Transformation to acute leukemia in myeloproliferative neoplasms with IDH mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Shide K, Kamiunten A, Kubuki Y, Takeuchi M, Matsue K, Kawano N, Yamashita K, Imataki O, Kadowaki N, Fukushima K, Karasuno T, Shimomura T, Suzushima H, Yonezawa A, Otsuka E, Saburi Y, Hidaka T, Kameda T, Akizuki K, Sekine M, Tahira Y, Shimoda K
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Depletion of Neoplastic CD11b zposutive Cells in Jak2V617F Mutant Mice Reduced Fibrocytes in Bone Marrow and Improved Myelofibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Ozono:Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Yuki Tahira, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Kenichi Nakamura, Hisayoshi Iwakiri, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Satoru Hasuike, Fumiyo Toyoshima, Akira Sawaguchi, Kenji Nagata, and Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 61th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of Calreticulin in Normal Hematopoiesis and Neoplastic Hematopoiesis of myeloproliferative Neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide:
  • 学会等名: 61th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] CALR haploinsufficiency compensate HSC funtion of CALR-del52 transgenic mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Yuki Tahira, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Masahito Ikawa, Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] JAK2 T875N, a causative novel activating germline mutation for familial essential thrombocytosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yoshimitsu, Miho Hachiman, Kotaro Shide, Kazuya Shimoda, Kenji Ishitsuka:
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 自己末梢血造血幹細胞移植において MCEC による前処置は60歳以上の症例で移植関連死亡が高率である (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋月渓一、日高智徳、田平優貴、上運天綾子、関根雅明、亀田拓郎、幣光太郎、久冨木庸子、下田和哉：
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A retrospective analysis of treatment for patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Kubuki, Masaaki Sekine, Ayako Kamiunten, Takanori Toyama, Masanori Takeuchi, Noriaki Kawano, Kouichi Maeda, Seiichi Satou, Junzo Ishizaki, Yuki Tahira, Keiichi Akizuki, Takuro Kameda, Kotaro Shide, Haruko Shimoda, Hiroshi Kawano, Kiyoshi Yamashita, Hitoshi Matsuoka, Tomonori Hidaka, Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical features of essential thrombocythemia in Miyazaki. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kamiunten, Yuki Tahira, Keiichi Akizuki, Masaaki Sekine, Takuro Kameda, Kotaro Shide, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Kiyoshi Yamashita, Takanori Toyama, Kouichi Maeda, Hiroshi Kawano, Masanori Takeuchi, Hitoshi Matsuoka, Junzo Ishizaki, Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Postpartum transplantation for myelodysplastic syndrome during pregnancy: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Sekine, Yuki Tahira, Keiichi Akizuki, Ayako Kamiunten, Takuro Kameda, Kotaro Shide, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Haploinsufficiency of Calr Confers Hematopoietic Stem Cells (HSCs) with a Clonal Advantage over Wild-Type Cells, and, in Setting of Myeloproliferative Neoplasms, Compensates for the Functions of HSCs Impaired By the Calr Mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Masaaki Sekine, Yoshinori Ozono, Takako Yokomizo, Keiichi Akizuki, Yuki Tahira, Yoko Kubuki, Tomonori Hidaka, Goro Sashida, Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting and Exposition.
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of Calr mutation knock-in mice using CRISPR/Cas9 system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Ikawa M, Shimoda K
  • 学会等名: JSPS-NUS Joint 2nd Symposium
• [学会発表] The Role of Wild and Mutant Calreticulin in Hematopoiesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Shimoda
  • 学会等名: MPN Asia The 2nd Annual International Symposium on Myeloproliferative Neoplasms
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CALR del52 変異はMPLと協調してJAK-STAT経路を活性化し、マウスにETを発症させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、亀田拓郎、本田新、関根雅明、上運天綾子、秋月渓一、田平優貴、日髙智徳、久冨木庸子、北中明、下田和哉
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍モデルマウスを用いた病態解析と新規治療法開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
• [学会発表] Murine CALR mutants Homologous to human CALR mutants activate STATs, but do not develop MPNs in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Masaaki Sekine, Ayako Kamiunten, Keiichi Akizuki, Yuki Tahira, Haruko Shimoda, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Arata Honda, Masahito Ikawa, Kazuya Shimoda
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [図書] 内科学書 改訂第9版 骨髄線維症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 総ページ数: 659
  • 出版者: 株式会社 中山書
  • ISBN: 9784521747491
• [図書] 内科学書 改訂第9版 骨髄増殖性腫瘍 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 総ページ数: 659
  • 出版者: 株式会社 中山書店
  • ISBN: 9784521747491
• [図書] 血液専門医テキスト（改訂第3版）本態性血小板血症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、下田和哉
  • 総ページ数: 660
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524248827
• [図書] 血液専門医テキスト（改訂第3版）その他の骨髄増殖性疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀田拓郎、下田和哉
  • 総ページ数: 660
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524248827
• [図書] ＷＨＯ分類改訂第４版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘、田丸淳一
  • 総ページ数: 527
  • 出版者: 株式会社中外医学社
  • ISBN: 9784498225169
• [図書] イヤーノート 2020 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡庭 豊
  • 総ページ数: 3684
  • 出版者: メディック メディア
  • ISBN: 9784896327311
• [図書] 造血器腫瘍診療ガイドライン 2018年版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一般社団法人 日本血液学会
  • 総ページ数: 420
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 9784307101929
• [図書] 1336専門家による私の治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀田拓郎、下田和哉
  • 総ページ数: 1734
  • 出版者: 日本医事新報社