ハロゲン結合を介した野生及び多剤耐性HIV-1株を強力に阻害する抗HIV剤の開発

• 研究課題/領域番号: 17H04222
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 満屋 裕明 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究所長 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: HIV-1 / 阻害剤開発 / ハロゲン結合

研究成果の概要

本研究により、HIV-1のプロテアーゼ阻害剤 (PIs) にフッ素修飾を行う最適部位の特定と修飾に伴うメリットが明らかとなった。我々のグループが合成・開発した化合物群の活性及び薬物動態を解析、最適なフッ素原子導入部位を特定した。フッ素化により最適化されたPIsはフッ素化されていない化合物に比して (1) ハロゲン結合の形成による強力な阻害活性、(2) 優れた細胞内透過率、脳移行性を有していた。また、フッ素化されたPIsの内、aminoalkyl-tetrahydropyrano-tetrahydrofuran構造を持つ化合物が肝臓の代謝酵素により分解されにくい事を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本成果は、近年問題となっているHIV関連神経認知障害(HAND)の治療だけでなく、変遷しつつある抗レトロウイルス療法(Anti-retroviral therapy;ART)に対応した抗HIV薬開発の発展に資する。ARTの発展により感染者の余命が伸長しHANDが問題視されるようになった。中枢神経系透過性の高い２個のフッ素原子を有する新規化合物の開発に成功した。現在臨床試験が実施されているEFdAやカボテグラビルに代表されるようにARTは1日1回から1週間、1ヶ月に1回の投薬への変遷過程にある。今後は、ARTの発展と共に生じる新たな課題に応じた創薬開発が必要とされる。

研究成果

• [国際共同研究] NIH/Purdue University(米国)
• [国際共同研究] NIH/Purdue University(米国)
• [雑誌論文] Structural features in common of HBV and HIV-1 resistance against chirally-distinct nucleoside analogues entecavir and lamivudine. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasutake Y, Hattori SI, Tamura N, Matsuda K, Kohgo S, Maeda K, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 3021-3021
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59775-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Halogen Bond Interactions of Novel HIV-1 Protease Inhibitors (PI) (GRL-001-15 and GRL-003-15) with the Flap of Protease Are Critical for Their Potent Activity against Wild-Type HIV-1 and Multi-PI-Resistant Variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Shin-ichiro、Hayashi Hironori、Bulut Haydar、Rao Kalapala Venkateswara、Nyalapatla Prasanth R.、Hasegawa Kazuya、Aoki Manabu、Ghosh Arun K.、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 63 号: 6 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1128/aac.02635-18
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Central Nervous System (CNS)-Targeting Protease Inhibitors for Drug-Resistant HIV Infection and HIV-Associated CNS Complications (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Pedro Miguel Salcedo-Gomez, Ravikiran S. Yedidi, Rui Zhao, Hironori Hayashi, Kazuya Hasegawa, Tomofumi Nakamura, Cuthbert D. Martyr, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 巻: 63 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1128/aac.00466-19
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Protease Inhibitors Containing C-5-Modified bis-Tetrahydrofuranylurethane and Aminobenzothiazole as P2 and P2′ Ligands That Exert Potent Antiviral Activity against Highly Multidrug-Resistant HIV-1 with a High Genetic Barrier against the Emergence of Drug Resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Takamatsu, Manabu Aoki, Haydar Bulut, Debananda Das, Masayuki Amano, Venkata Reddy Sheri, Ladislau C. Kovari, Hironori Hayashi, Nicole S. Delino, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 巻: 63 号: 8 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1128/aac.00372-19
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Carboxylic and Boronic Acids: Effect on Enzyme Inhibition and Antiviral Activity and Protein-Ligand X-ray Structural Studies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Xia Z, Kovela S, Robinson WL, Johnson ME, Kneller DW, Wang YF, Aoki M, Takamatsu Y, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Chem Med Chem. 巻: 14 号: 21 ページ: 1863-1872
  • DOI: 10.1002/cmdc.201900508
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potent HIV-1 protease inhibitors incorporating squaramide-derived P2 ligands: Design, synthesis, and biological evaluation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Williams JN, Kovela S, Takayama J, Simpson HM, Walters DE, Hattori SI, Aoki M, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 29 号: 18 ページ: 2565-2570
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.08.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Amino-acid inserts of HIV-1 capsid (CA) induce CA degradation and abrogate viral infectivity: Insights for the dynamics and mechanisms of HIV-1 CA decomposition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Haydar Bulut, Sadahiro Tamiya, Tomofumi Nakamura, Yasuhiro Koh, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 9 号: 1 ページ: 9806-9806
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46082-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GRL-079, a novel P2-Tp-THF-C5-alkylamine- and P2' -Abt-containing HIV-1 protease inhibitor, is extremely potent against multi-drug-resistant HIV-1 variants including HIVDRVRp51 and has a high genetic barrier against the emergence of resistant variants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Delino NS, Aoki M, Hayashi H, Hattori SI, Chang SB, Takamatsu Y, Martyr CD, Das D, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 62(5) 号: 5 ページ: 02060-17
  • DOI: 10.1128/aac.02060-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design of Highly Potent, Dual-Acting and Central-Nervous-System-Penetrating HIV-1 Protease Inhibitors with Excellent Potency against Multidrug-Resistant HIV-1 Variants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Rao KV, Nyalapatla PR, Kovela S, Brindisi M, Osswald HL, Sekhara Reddy B, Agniswamy J, Wang YF, Aoki M, Hattori SI, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Chem Med Chem. 巻: 13(8) 号: 8 ページ: 803-815
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700824
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis, and X-ray studies of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating aminothiochromane and aminotetrahydronaphthalene carboxamide derivatives as the P2 ligands. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Jadhav RD, Simpson H, Kovela S, Osswald H, Agniswamy J, Wang YF, Hattori SI, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Eur J Med Chem. 巻: 160 ページ: 171-182
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.09.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Bicyclic Oxazolidinone Scaffold as the P2 Ligands: Structure-Activity Studies and Biological and X-ray Structural Studies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Williams JN, Ho RY, Simpson HM, Hattori SI, Hayashi H, Agniswamy J, Wang YF, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 61(21) 号: 21 ページ: 9722-9737
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIV-1 with HBV-associated Q151M substitution in RT becomes highly susceptible to entecavir: structural insights into HBV-RT inhibition by entecavir. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasutake Y, Hattori SI, Hayashi H, Matsuda K, Tamura N, Kohgo S, Maeda K, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 1624-1624
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19602-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanism of Darunavir (DRV)'s High Genetic Barrier to HIV-1 Resistance: A Key V32I Substitution in Protease Rarely Occurs, but Once It Occurs, It Predisposes HIV-1 To Develop DRV Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Das D, Hayashi H, Aoki-Ogata H, Takamatsu Y, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: MBio. 巻: 9(2) 号: 2
  • DOI: 10.1128/mbio.02425-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design and Development of Highly Potent HIV-1 Protease Inhibitors with a Crown-Like Oxotricyclic Core as the P2-Ligand To Combat Multidrug-Resistant HIV Variants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Rao KV, Nyalapatla PR, Osswald HL, Martyr CD, Aoki M, Hayashi H, Agniswamy J, Wang YF, Bulut H, Das D, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 60(10) 号: 10 ページ: 4267-4278
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00172
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design of novel HIV-1 protease inhibitors incorporating isophthalamide-derived P2-P3 ligands: synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies of inhibitor-HIV-1 protease complex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh , Margherita Brindisi, Prasanth R. Nyalapatla, Jun Takayama, Jean-Rene Ella-Menye, Sofiya Yashchuk, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 25 号: 19 ページ: 5114-5127
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.04.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] GRL-09510, a Unique P2-Crown-Tetrahydrofuranylurethane -Containing HIV-1 Protease Inhibitor, Maintains Its Favorable Antiviral Activity against Highly-Drug-Resistant HIV-1 Variants in vitro. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Pedro Miguel Salcedo-Gomez, Ravikiran S. Yedidi, Nicole S. Delino, Hirotomo Nakata, Kalapala Venkateswara Rao, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12235-12235
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12052-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis, X-ray studies, and biological evaluation of novel macrocyclic HIV-1 protease inhibitors involving the P1′-P2′ ligands (2017)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, W. Sean Fyvie, Margherita Brindisi, Melinda Steffey, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 号: 21 ページ: 4925-4931
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.09.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel central nervous system-penetrating protease inhibitor overcomes human immunodeficiency virus 1 resistance with unprecedented aM to pM potency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Hayashi H, Rao KV, Das D, Higashi-Kuwata N, Bulut H, Aoki-Ogata H, Takamatsu Y, Yedidi RS, Davis DA, Hattori SI, Nishida N, Hasegawa K, Takamune N, Nyalapatla PR, Osswald HL, Jono H, Saito H, Yarchoan R, Misumi S, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Elife 巻: 6
  • DOI: 10.7554/elife.28020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis, biological evaluation, and X-ray studies of HIV-1 protease inhibitors with modified P2'-ligands of Darunavir. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arun K Ghosh, W. Sean Fyvie, Margherita Brindisi, Melinda Steffey, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 12 号: 23 ページ: 1942-1952
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700614
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] GRL-142とそのアナログの強力な抗ウイルス活性発揮機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗, 林宏典, Haydar Bulut, 青木学, 長谷川和也, Arun K. Ghosh, 満屋裕明
  • 学会等名: 第29回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] Long Time Scale Molecular Dynamics Reveal Mechanism of HIV’s High Resistance to Darunavir (2019)
  • 著者名/発表者名: Debananda Das, Manabu Aoki, Hironori Hayashi, Ravikiran Yedidi, Haydar Bulut, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] P2-bis-THF基およびP2'-CpAbt基を有し、多剤耐性HIV変異株に対しても強力な抗ウイルス活性を発揮する新規プロテアーゼ阻害薬の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高松悠樹、青木 学、Bulut Haydar、Das Debananda、天野将之、Sheri Venkata Reddy、Kovari Ladislau C.、林 宏典、Delino Nicole S.、Ghosh Arun K.、満屋裕明
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] HIVプロテアーゼ阻害剤GRL-142とその誘導体の強力な抗ウイルス活性発揮機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗, Haydar Bulut, 林宏典, 青木学, 青木宏美, 長谷川和也, Arun K. Ghosh, 満屋裕明
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 多剤耐性HIV変異株にも強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、Haydar Bult、青木学、長谷川和也、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第28回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] 極めて強力な活性を有する新規HIV-1プロテアーゼ阻害剤GRL-142 /KU-241の同定及びその SIVmac251感染サルにおける抗SIV効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鍬田伸好, 青木学, Viraj Kulkarni, 服部真一朗, 青木宏美, 林宏典, 城野博史, 山川佑可子, 前田賢次, 刈谷龍昇, 岡田誠治, Arun K. Ghosh, Ruth M. Ruprecht, 満屋裕明,
  • 学会等名: 第20回白馬シンポジウム in 屋久島
• [学会発表] 多剤耐性HIV変異株にも強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその活性・構造相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、Haydar Bulut、Debananda Das、長谷川和也、青木学、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第20回白馬シンポジウム in 屋久島
• [学会発表] 極めて強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、Bulut Haydar、長谷川和也、青木学、Ghosh Arun K.、満屋裕明
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Discovery of an unprecedentedly potent HIV-1 protease inhibitor, GRL-0142, and its biological features. (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabu Aoki, Nobuyo Higashi-Kuwata, Hiromi Aoki, Haydar Bulut, Debananda Das, Ruth M. Ruprecht, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya,
  • 学会等名: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • 国際学会
• [学会発表] 6.A novel HIV protease inhibitor, GRL-142, binds to interase and potently blocks INSTI-resistant HIV-1 varients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabu Aoki, Hydar Bulut, Yuki Takamatsu, Tomofumi Nakamura, Arun Ghosh, Hiroaki Mitsuya,
  • 学会等名: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • 国際学会
• [学会発表] Antiviral activity of GRL-142 against SIVmac251 in Rhesus macaques. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuyo Kuwata, Manabu Aoki, Viraj Kulkarni, Shin-ichiro Hattori, Hiromi Aoki, Ryusho Kariya, Hirofumi Jono, Yukako Yamakawa, Seiji Okada, Arun Ghosh, Ruth Ruprecht, Hiroaki Mitsuya,
  • 学会等名: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • 国際学会
• [学会発表] P2-Tp-THF-C5-alkylamine and P'2-Abt contribute to the potency of newly-generated protease inhibitors against a wide spectrum of HIVMDRS including HIVDRVRP51 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nicole S. Delino, Manabu Aoki, Hironori Hayashi, Haydar Bulut, Shin-ichiro Hattori, Simon B. Chang, Yuki Takamatsu, Cuthbert D. Martyr, Debananda Das, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] P1-phenylにフッ素原子を導入したHIVプロテアーゼ阻害剤は強力な抗ウイルス活性を発揮する (2017)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、青木学、Debananda Das、青木宏美、鍬田伸好、高松悠樹、Yedidi Ravikran、長谷川和也、Arun K Ghosh、前田賢次、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] GRL-079, a novel P2-Tp-THF-C5-alkylamine- and P2’-Abt-containing HIV-1 protease inhibitor, is extremely potent against a wide spectrum of HIVMDRs including HIVDRVRp51 with a high genetic barrier against the emergence of resistant variants (2017)
  • 著者名/発表者名: Nicole S. Delino, Manabu Aoki, Hironori Hayashi, Shin-ichiro Hattori, Simon B. Chang, Yuki Takamatsu, Cuthbert D. Martyr, Debananda Das, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第19回白馬シンポジウムin仙台
• [学会発表] 多剤耐性HIV変異株に対して強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤、GRL-001～004の同定と構造・活性相関 (2017)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、青木学、長谷川和也、青木宏美、鍬田伸好、Haydar Bulut、Debananda Das、前田賢次、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第19回白馬シンポジウムin仙台
• [学会発表] GRL-079, a novel P2-Tp-THF-C5-alkylamine- and P2’-Abt-containing HIV-1 protease inhibitor, is extremely potent against a wide spectrum of multi-drug-resistant HIVs including HIVDRVRp51 and has a high genetic barrier against the emergence of resistant variants (2017)
  • 著者名/発表者名: Nicole S. Delino, Manabu Aoki, Hironori Hayashi, Shin-ichiro Hattori, Simon B. Chang, Yuki Takamatsu, Cuthbert D. Martyr, Debananda Das, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第18回熊本エイズセミナー
• [学会発表] GRL-079, a novel P2-Tp-THF-C5 alkylamine and P2’-Abt-containing HIV-1 protease inhibitor, is extremely potent against a wide spectrum of HIVMDRs, including HIVDRVRp51, with a high genetic barrier against the emergence of resistant variants (2017)
  • 著者名/発表者名: Nicole S. Delino, Aoki Manabu, Hayashi Hironori,Hattori Shin-ichiro, Simon B. Chang, Takamatsu Yuki, Cuthbert D. Martyr, Debananda Das, Arun K. Ghosh, and Mitsuya Hiroaki
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 多剤耐性HIV変異株にも強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、青木学、長谷川和也、Haydar Bulut、Debananda Das、Arun Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会