幹細胞白血病の分子病態と分化・増殖制御

• 研究課題/領域番号: 17H04227
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 野阪 哲哉 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30218309)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: MLL / Eya2 / E2A-HLF / 白血病 / 染色体転座 / 造血幹細胞 / Tet1 / PLZF / 白血病幹細胞 / 自己複製 / がん幹細胞 / MLL-ENL / 幹細胞

研究成果の概要

我々はこれまで、MLL-ENLによる白血病発症にPLZFが重要な役割を担うことを見出し、さらにPLZFの下流で、ハエの眼の発生に関与する遺伝子Eya2が重要な働きをすることを明らかにした。同時に、PLZF-RARAによる白血病発症にもEya2が関与することを見出した。今回、小児ALLの中で最も予後不良な白血病のひとつであるE2A-HLFによる白血病発症においてもEya2が重要な働きを担うことを明らかにし、難治性白血病の分子標的療法の可能性を示唆した。一方、MLL-ENL下流で発現が上昇しているTet1はコンディショナルノックアウトマウスの解析で白血病の表現型に影響を与えないことも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児の白血病は比較的予後が良いものが多いが、中には予後不良のものがある。小児急性リンパ性白血病の原因遺伝子の一つにE2A-HLFが知られているが、同遺伝子によって発症した白血病は予後が悪く、その分子機構も不明な点が多い。我々はE2A-HLFによって生じる白血病発症の分子機構としてEya2という転写活性化因子の関与を明らかにした。このことによって、難治性白血病に対する将来の分子標的療法の可能性を開いたと言える。

研究成果

• [雑誌論文] A Staphylococcus pro-apoptotic peptide induces acute exacerbation of pulmonary fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: D’Alessandro-Gabazza Corina N、Kobayashi Tetsu、Yasuma Taro、Toda Masaaki、Fujimoto Hajime、Hataji Osamu、Takeshita Atsuro、Nishihama Kota、Okano Tomohito、Okano Yuko、Nishii Yoichi、Tomaru Atsushi、Fujiwara Kentaro、D’Alessandro Valeria Fridman、Yano Yutaka、Cann Isaac、Gabazza Esteban C
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1539-1539
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15344-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms and vincristine-induced peripheral neuropathy in patients treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawaki A, Miyazaki K, Yamaguchi M, Takeuchi T, Kobayashi K, Imai H, Tawara I, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111 号: 5 ページ: 686-691
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02832-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液腫瘍モデル動物の現状と展望. In: 金倉譲 編集. 造血器腫瘍学-基礎と臨床の最新研究動向-. (2020)
  • 著者名/発表者名: 小埜良一、野阪哲哉.
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: -
• [雑誌論文] A versatile platform technology for recombinant vaccines using non-propagative human parainfluenza virus type 2 vector (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka J, Fukumura M, Furuyama W, Wang S, Hara K, Maeda M, Tsurudome M, Miyamoto H, Kaito A, Tsuda N, Kataoka Y, Mizoguchi A, Takada A, Nosaka T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49579-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eya2 is critical for E2A-HLF-mediated immortalization of mouse hematopoietic stem/progenitor cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maharjan BD, Ono R, Nosaka T.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 54 ページ: 981-990
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4673
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nucleocytoplasmic shuttling of the human parainfluenza virus type 2 phosphoprotein (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka Junpei、Matsumoto Yusuke、Ohta Keisuke、Fukumura Masayuki、Tsurudome Masato、Nosaka Tetsuya、Nishio Machiko
  • 雑誌名: Virology 巻: 528 ページ: 54-63
  • DOI: 10.1016/j.virol.2018.12.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Hemagglutinin-Neuraminidase (HN) Head Domain and the Fusion (F) Protein Stalk Domain of the Parainfluenza Viruses Affect the Specificity of the HN-F Interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome Masato、Ohtsuka Junpei、Ito Morihiro、Nishio Machiko、Nosaka Tetsuya
  • 雑誌名: Front Microbiol. 巻: 9 ページ: 391-391
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.00391
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunological association of inducible bronchus-associated lymphoid tissue organogenesis in Ag85B-rHPIV2 vaccine-induced anti-tuberculosis mucosal immune responses in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Suzuki H, Hirata S, Matsumoto N, Wada Y, Morimoto S, Nasu A, Shimojou M, Kawano M, Ogami K, Tsujimura Y, Kuroda E, Iijima N, Hosomi K, Ishii KJ, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 30 号: 10 ページ: 471-481
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eya2, a target activated by Plzf, is critical for PLZF-RARA-induced leukemogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 印刷中 号: 13
  • DOI: 10.1128/mcb.00585-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MYD88, CD79B, and CARD11 gene mutations in CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T, Yamaguchi M, Kobayashi K, Miyazaki K, Tawara I, Imai H, Ono R, Nosaka T, Tanaka K, Katayama N.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 123 号: 7 ページ: 1166-1173
  • DOI: 10.1002/cncr.30404
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restrictive interleukin-10 induction by an innocuous Parainfluenza virus vector ameliorates nasal allergy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka K, Nakanishi T, Isono K, Hasegawa C, Inada Y, Mizutani K, Matsushima Y, Okada K, Mabuchi T, Kondo M, Yamagiwa A, Kakeda M, Habe K, Nosaka T, Gabazza EC, Yamazaki H, Mizutani H, Kawano M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 139 号: 2 ページ: 682-686
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.044
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Gene mutations and sites of involvement in duodenal-type follicular lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Takeuchi T, Yamaguchi M, Asano N, Sawaki A, Imai H, Ono R, Nosaka T, Kobayashi K, Tanaka K, Katayama N.
  • 学会等名: 15 ICML－International Conference on Malignant Lymphoma.
  • 国際学会
• [学会発表] 十二指腸濾胞性リンパ腫における遺伝子変異と浸潤部位. (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 香奈, 竹内 俊文, 山口 素子, 浅野 直子, 澤木 昭彦, 今井 裕, 小埜 良一, 野阪 哲哉, 小林 一彦, 田中 匡介, 片山 直之
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Gene polymorphisms and vincristine-induced neuropathy in patients who received R-CHOP chemotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawaki A, Miyazaki K, Takeuchi T, Kobayashi K, Imai H, Tawara I, Ono R, Nosaka T, Yamaguchi M, Katayama N.
  • 学会等名: 61th Annual Meeting & Exposition of the ASH (American Society of Hematology).
  • 国際学会
• [学会発表] Immunological association of inducible bronchus-associated lymphoid tissue organogenesis in Ag85B-rHPIV2 vaccine-induced anti-tuberculosis mucosal immune responses in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Suzuki H, Kawano M, Ogami K, Tsujimura Y, Kuroda E, Iijima N, Hosomo K, Ishii KJ, Yasutomi Y, Kunisawa J, (non-JSI member contributors: Hirata S, Nosaka T).
  • 学会等名: 第47回 日本免疫学会
• [学会発表] Organogenesis of inducible bronchus-associated lymphoid tissue plays an essential role in Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis respiratory vaccine in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Suzuki H, Nasu A, Hirata S, Wada Y, Matsumoto N, Shimojou M, Morimoto S, Hosomi K, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Eya2 is critical for an aberrant self-renewal in PLZF-RARA-induced leukemogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Specified amino acids at the dimer interface of the parainfluenza virus HN head domain are required for the virus-specific HN-F interaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome M, Ito M, Nishio M, Nosaka T.
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] A structure-based vaccine by a non-transmissible human parainfluenza virus vector. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukumura M, Ohtsuka J, Tsurudome M, Mizoguchi A, Takada A, Tsuji M, Nosaka T.
  • 学会等名: 2017 International Society for Vaccines (ISV) Annual Congress
  • 国際学会
• [備考] 三重大学大学院医学系研究科 感染症制御医学・分子遺伝学分野
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/