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PIP3関連分子異常による原発性免疫不全症の病態解明と新規原因遺伝子同定

研究課題

研究課題/領域番号 17H04233
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛

研究代表者

野々山 恵章  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 小児科学, 教授 (40280961)

研究分担者 今井 耕輔  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (90332626)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2017年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
キーワード小児免疫 / アレルギー / 膠原病学 / 膠原病
研究成果の概要

原発性免疫不全症であるActivated Pi3Kδsyndrome(APDS)の迅速診断法を開発した。多数患者を診断し細胞性免疫不全の存在を示した。新規原因遺伝子PTENを同定した。造血幹細胞移植の成績をまとめた。デジタルPCRを用いてPI3K変異を解析し移植後生着状況を解析した。
APDS患者T細胞におけるFOXO1のリン酸化亢進を見出した。PI3K活性化シグナルでFOXO1のリン酸化が亢進し、核外移行することで転写活性が抑制され、免疫関連遺伝子の発現低下により免疫不全症が発症すると考えた。APDS患者B細胞でERKのリン酸化亢進を見出し、リンパ節腫脹の原因と考えた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原発性免疫不全症であるActivated Pi3Kδsyndrome(APDS)の新規遺伝子を同定した。迅速診断法を開発した。多数患者を解析し細胞性免疫不全があることを見出した。造血幹細胞移植の成績をまとめた。細胞内シグナル異常を解析しAPDSの大きな問題である免疫不全およびリンパ節腫脹の原因を解明した。難病であるAPDSの診断法、病態解明および適切な治療法の確立に貢献した。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2020 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 5件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Newborn Screening for Presymptomatic Diagnosis of Complement and Phagocyte Deficiencies.2020

    • 著者名/発表者名
      Dezfouli M, Bergstrom S, Skattum L, Nonoyama S, Schwenk JM, Nilsson P, Hammarstrom L, et al.
    • 雑誌名

      Front Immunol.

      巻: 11 ページ: 455-455

    • DOI

      10.3389/fimmu.2020.00455

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Impact of graft-versus-host disease on the clinical outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-malignant diseases2020

    • 著者名/発表者名
      Umeda K, Imai K, Yanagimachi M, Yabe H, Kobayashi M, Takahashi Y, Kajiwara M, Yoshida N, Cho Y, Inoue M, Hashii Y, Atsuta Y, Morio T
    • 雑誌名

      Int J Hematol

      巻: - 号: 6 ページ: 869-876

    • DOI

      10.1007/s12185-020-02839-4

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Progressive Combined Immunodeficiency and Lymphoproliferation in Activated PI3K <delta> Syndrome Type 12018

    • 著者名/発表者名
      Okano T, Imai K, ..., Nonoyama S, Morio T. et al.
    • 雑誌名

      J Allergy Clin Immunol

      巻: 印刷中 号: 1 ページ: 266-275

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2018.04.032

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Severe Anaphylactic Reaction Associated with IgM-Class Anti-Human IgG Antibodies in a Hyper-IgM Syndrome Type 2 Patient2018

    • 著者名/発表者名
      Tsujita Y, Imai K, Honma K, Kamae C, Horiuchi T, Nonoyama S
    • 雑誌名

      J Clin Immunol

      巻: 38 号: 1 ページ: 144-148

    • DOI

      10.1007/s10875-017-0466-7

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Leukocyte Adhesion Deficiency2018

    • 著者名/発表者名
      Horikoshi Y, Umeda K, Imai K, Yabe H, Sasahara Y, Watanabe K, Ozawa Y, Hashii Y, Kurosawa H, Nonoyama S, Morio T
    • 雑誌名

      J Pediatr Hematol Oncol

      巻: 40 号: 2 ページ: 137-140

    • DOI

      10.1097/mph.0000000000001028

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human AK2 links intracellular bioenergetic redistribution to the fate of hematopoietic progenitors2018

    • 著者名/発表者名
      Oshima Koichi、Watanabe Akira、Nakahata Tatsutoshi、Saito Megumu K. et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 497 号: 2 ページ: 719-725

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.02.139

    • NAID

      120006466601

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Enhanced AKT Phosphorylation of Circulating B Cells in Patients With Activated PI3Kδ Syndrome2018

    • 著者名/発表者名
      Asano Takaki、Okada Satoshi、Tsumura Miyuki、Yeh Tzu-Wen、Mitsui-Sekinaka Kanako、Tsujita Yuki、Ichinose Youjiro、Shimada Akira、Hashimoto Kunio、Wada Taizo、Imai Kohsuke、Ohara Osamu、Morio Tomohiro、Nonoyama Shigeaki、Kobayashi Masao
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 9 ページ: 568-568

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.00568

    • NAID

      120006473827

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Droplet Digital PCR-Based Chimerism Analysis for Primary Immunodeficiency Diseases2018

    • 著者名/発表者名
      Okano Tsubasa、Tsujita Yuki、Kanegane Hirokazu、Mitsui-Sekinaka Kanako、Tanita Kay、Miyamoto Satoshi、Yeh Tzu-Wen、Yamashita Motoi、Terada Naomi、Ogura Yumi、Takagi Masatoshi、Imai Kohsuke、Nonoyama Shigeaki、Morio Tomohiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Immunology

      巻: 38 号: 3 ページ: 300-306

    • DOI

      10.1007/s10875-018-0497-8

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical and Immunological Characterization of ICF Syndrome in Japan2018

    • 著者名/発表者名
      Kamae C, Imai K, Kato T, Okano T, Honma K, Nakagawa N, Yeh TW, Noguchi E, Ohara A, Shigemura T, Takahashi H, Takakura S, Hayashi M, Honma A, Watanabe S, Shigemori T, Ohara O, Sasaki H, Kubota T, Morio T, et al.
    • 雑誌名

      J Clin Immunol

      巻: 38 号: 8 ページ: 927-937

    • DOI

      10.1007/s10875-018-0559-y

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Progressive Combined Immunodeficiency and Lymphoproliferation in Activated PI3Kδ Syndrome Type 1.2018

    • 著者名/発表者名
      Okano T, Imai K, Nonoyama S, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A pediatric case of acute megakaryocytic leukemia with double chimeric transcripts of CBFA2T3-GLIS2 and DHH-RHEBL12017

    • 著者名/発表者名
      Mitsui-Sekinaka Kanako、Sekinaka Yujin、Ogura Yumi、Honda Mamoru、Ohyama Ryo、Oyama Chigusa、Isobe Kiyotaka、Mori Makiko、Arakawa Yuki、Koh Katsuyoshi、Hanada Ryoji、Nonoyama Shigeaki、Kawaguchi Hiroyuki
    • 雑誌名

      Leuk Lymphoma

      巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 1-3

    • DOI

      10.1080/10428194.2017.1387901

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome: A large patient cohort study2017

    • 著者名/発表者名
      Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Imai K,
    • 雑誌名

      J Allergy Clin Immunol.

      巻: 139 号: 2 ページ: 597-606

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2016.06.021

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 患者iPS細胞由来神経細胞を用いたCh&eacute;diak-Higashi症候群の病態解析2020

    • 著者名/発表者名
      中村 康子、白石 暁、大西 秀典、堀越 泰雄、斎藤 潤、野々山 恵章
    • 学会等名
      第123回日本小児科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 活性化PI3K-delta症候群5例に対する造血細胞移植経験2020

    • 著者名/発表者名
      友田昂宏、岡野翼、森田俊平、今井耕輔、森尾友宏、ほか
    • 学会等名
      第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] MIRAGE症候群患者10例の臨床的特徴と免疫学的解析2019

    • 著者名/発表者名
      關中佳奈子
    • 学会等名
      第47回日本臨床免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 原因不明の先天性疾患に対する網羅的遺伝子検査の有用性2019

    • 著者名/発表者名
      松本 浩, 萩原 秀俊, 植松 賢司, 座波 清誉, 中村 康子, 野々山 恵章.
    • 学会等名
      第122回日本小児科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 非血縁者間骨髄移植後早期にバンコマイシン自然耐性腸球菌性髄膜炎に罹患した活性型P13Kδ症候群2型の1例2019

    • 著者名/発表者名
      Maho Hatano, Takahiro Tomoda, Tsubasa Okano, Kohsuke Imai, Tomohiro Morio, et al.
    • 学会等名
      第61回日本小児血液・がん学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] PIP3 関連分子異常による免疫不全症の病態~活性化 PI3Kδ症候群(APDS)とその類縁疾患~2018

    • 著者名/発表者名
      關中佳奈子, 辻田由喜, 關中悠仁, 加藤環, 座波清誉, 今井耕輔, 野々山恵章.
    • 学会等名
      第1回日本免疫不全・自己炎症学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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