皮膚と消化管に共通発現するスプラバシンの欠損が導く内因性アトピー性皮膚炎の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04241
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 戸倉 新樹 浜松医科大学, 医学部, 特任教授 (00172156)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 12,090千円 (直接経費: 9,300千円、間接経費: 2,790千円); 2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 皮膚科学 / 炎症学 / アレルギー / 免疫学 / 皮膚免疫

研究成果の概要

アトピー性皮膚炎（AD）は、外因性ADと血清IgE値が正常範囲内で金属に反応する内因性ADに分けられる。スプラバシン (SBSN)は皮膚と上部消化管上皮細胞に発現し、上部消化管はニッケルNiなどの金属の吸収部位である。血清SBSN値は内因性AD患者で低下していた。経口Ni負荷により血中Ni濃度を検討したところ、SBSN-/-マウスは野生型マウスに比べ上昇していた。SBSN-/-マウスにNiの接触皮膚炎を誘導・惹起したところ、Ni負荷なしのマウスに比べて皮膚炎反応が亢進していた。SBSN欠乏によってNiなど金属の吸収が高まり，血中濃度が上がり，金属アレルギーに関連することが想定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義として、病態が不明の内因性ADの原因の一つに、SBSN欠乏がある可能性を提起した。従来、内因性ADは血清IgE値が高くないサブタイプとして不思議な存在であった。若い女性に多く、どういう訳か金属アレルギーの頻度が高い。バリア機能も損なわれていない。これがSBSN欠乏によってもたらされる場合があることを示唆した。これは社会的意義として、若い女性に多い内因性ADの解明に繋がることにより、患者の不安感を払拭し、将来的な治療の開発に道を開いた。

研究成果

• [雑誌論文] Direct and indirect action modes of acetylcholine in cholinergic urticaria (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokura Y
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 1 ページ: 39-44
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.05.006
  • NAID: 130007966773
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiology of Skin Resident Memory T Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokura Y、Phadungsaksawasdi P、Kurihara K、Fujiyama T、Honda T
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.618897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological Properties of Atopic Dermatitis-Associated Alopecia Areata (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Kageyama R, Ito T, Hanai S, Morishita N, Nakazawa S, Fujiyama T, Honda T, Tokura Y
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 号: 5 ページ: 2618-2629
  • DOI: 10.3390/ijms22052618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-1 expression defines epidermal CD8+CD103+ T cells preferentially producing IL-17A and using skewed TCR repertoire in psoriasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Phadungsaksawasdi Pawit、Fujiyama Toshiharu、Kurihara Kazuo、Ito Taisuke、Honda Tetsuya、Tokura Yoshiki
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: - 号: 10 ページ: 2426-2435.e5
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 新時代を迎えたアトピー性皮膚炎 臨床例 内因性アトピー性皮膚炎 (2020)
  • 著者名/発表者名: 戸倉新樹
  • 雑誌名: 皮膚病診療 巻: 42 号: 10 ページ: 856-860
  • DOI: 10.24733/pd.0000002154
  • ISSN: 0387-7531
  • 年月日: 2020-10-01
• [雑誌論文] Spectrum of lgG4-related skin disease and differential diagnoses (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokura Y
  • 雑誌名: Hong Kong J. Dermatology Venereol 巻: 28 ページ: 100-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells as a possible key player to initiate alopecia areata in the C3H/HeJ mouse (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Suzuki T, Sakabe JI, Funakoshi A, Fujiyama T, Tokura Y
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 69 号: 1 ページ: 121-131
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.07.009
  • NAID: 130007788680
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Confusion in determination of two types of cutaneous adverse reactions to drugs, maculopapular eruption and erythema multiforme, among the experts: A proposal of standardized terminology (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashizume H, Abe R, Azukizawa H, Fujiyama T, Hama N, Mizukawa Y, Morita E, Nakagawa Y, Nakajima S, Niihara H, Teraki Y, Tohyama M, Watanabe H, Tokura Y, Drug Allergy Database Committee in Japanese Cutaneous Immunology and Allergy Association
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 2 ページ: 169-173
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skin Infiltration of Pathogenic Migratory and Resident T Cells Is Decreased by Secukinumab Treatment in Psoriasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama T, Umayahara T, Kurihara K, Shimauchi T, Ito T, Aoshima M, Otobe M, Hashizume H, Yagi H, Tokura Y
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 140 号: 10 ページ: 2073-2076
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.02.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of Galectin‐7 for skin barrier impairment in atopic dermatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Umayahara Takatsune、Shimauchi Takatoshi、Iwasaki Manami、Sakabe Jun‐ichi、Aoshima Masahiro、Nakazawa Shinsuke、Yatagai Tsuyoshi、Yamaguchi Hayato、Phadungsaksawasdi Pawit、Kurihara Kazuo、Tokura Yoshiki
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Allergy 巻: 50 号: 8 ページ: 922-931
  • DOI: 10.1111/cea.13672
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCR5 is a novel target for the treatment of experimental alopecia areata. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Suzuki T, Funakoshi A, Fujiyama T, Tokura Y.
  • 雑誌名: J Cutan Immunol Allerg 巻: 3 号: 2 ページ: 24-32
  • DOI: 10.1002/cia2.12092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suprabasin-null mice retain skin barrier function and show high contact hypersensitivity to nickel upon oral nickel loading (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa S, Shimauchi T, Funakoshi A, Aoshima M, Phadungsaksawasdi P, Sakabe J, Asakawa S, Hirasawa N, Ito T, Tokura Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71536-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 病態の新しい考え方／内因性・外因性アトピー性皮膚炎とは (2019)
  • 著者名/発表者名: 戸倉新樹
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 臨時増刊号(変わりつつあるアトピー性皮膚炎の常識‐最新の知識と治療の極意) 巻: 61 ページ: 793-799
• [雑誌論文] アトピー性皮膚炎の臨床的特徴とサブタイプ Skin manifestations in subtypes of atopic dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: 戸倉新樹
  • 雑誌名: 皮膚アレルギーフロンティア 巻: 17 ページ: 15-20
• [雑誌論文] Decreased expression of suprabasin induces aberrant differentiation and apoptosis of epidermal keratinocytes: Possible role for atopic dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoshima M, Phadungsaksawasdi P, Nakazawa S, Iwasaki M, Sakabe JI, Umayahara T, Yatagai T, Ikeya S, Shimauchi T, Tokura Y
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 95 号: 3 ページ: 107-112
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] An intuitive explanation of dermoscopic structures by digitally reconstructed pathological horizontal top-down view images (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasuya A, Aoshima M, Fukuchi K, Shimauchi T, Fujiyama T, Tokura Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56522-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of IL-17A-producing CD8+CD103+ skin resident memory T cells in psoriasis lesion and their possible relationship to clinical course (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara K, Fujiyama T, Phadungsaksawasdi P, Ito T, Tokura Y
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 95 号: 1 ページ: 21-27
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.06.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Vitamin D3 analogue calcipotriol suppresses CpG-activated TLR9-MyD88 signalling in murine plasmacytoid dendritic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sakabe J, Kamiya K, Funakoshi A, Tokura Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 巻: 43 号: 4 ページ: 445-448
  • DOI: 10.1111/ced.13397
  • 査読あり
• [雑誌論文] M2 macrophages promote wound-induced hair neogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasuya A, Ito T, Tokura Y.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 91 号: 3 ページ: 250-255
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of plasmablasts by follicular helper T cell-CXCL13 axis upon occurrence of herpes zoster. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi K, Shimauchi T, Tatsuno K, Tokura Y.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 195 ページ: 93-100
  • DOI: 10.1016/j.clim.2018.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitive skin is highly frequent in extrinsic atopic dermatitis and correlates with disease severity markers but not necessarily with skin barrier impairment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yatagai T, Shimauchi T, Yamaguchi H, Sakabe J-I, Aoshima M, Ikeya S, Tatsuno K, Fujiyama T, Ito T, Ojima T, Tokura Y:
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 89 号: 1 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of ustekinumab in Japanese patients with severe atopic dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saeki H, Kabashima K, Tokura Y, Murata Y, Shiraishi A, Tamamura R, Randazzo B, Imanaka K:
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 177 号: 2 ページ: 419-427
  • DOI: 10.1111/bjd.15493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrinsic atopic dermatitis shows high serum nickel concentration (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Hirasawa N, Asakawa S, Okita K, Tokura Y:
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 64 号: 3 ページ: 282-284
  • DOI: 10.1016/j.alit.2015.01.003
  • NAID: 130005290273
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [学会発表] The cutaneous barrier function in atopic eczema: Causes and consequences (2019)
  • 著者名/発表者名: Tokura Y
  • 学会等名: 24th World Congress of Dermatology Milano 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A potential role of galectin-7 as a stabilizer for IL-4/IL-13-induced barrier disruption in atopic dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimauchi T, Umayahara T, Iwasaki M, Aoshima M, Nakazawa S, Tokura Y
  • 学会等名: Society for Investigative Dermatology 77th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] CD8+CD103+ skin resident memory T cells are a subpopulation of CD8+MDR-1+ cells in lesional skin of psoriasis and correlate with the clinical course. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurihara K, Fujiyama T, Ito T, Tokura Y.
  • 学会等名: International Investigative Dermatology (IID2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Skin-Infiltrating Th17/Tc17 and Th1/Tc1cells are signficantly decreased and IL-17+ CD103+ resident memory T cells partly remain after secukinumab treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama T, Umayahara T, Kurihara K, Shimauchi T, Ito T, Hashizume H, Yagi H, To.kura Y.
  • 学会等名: International Investigative Dermatology (IID2018)
  • 国際学会
• [学会発表] M2 macrophages promote wound-induced hair neogenesis through the production of growth factors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasuya A, Ito T, Tokura Y.
  • 学会等名: 13th Meeting of the German-Japanese Society of Drematology (GJSD2018)
  • 国際学会
• [学会発表] CD103陽性皮膚レジデントメモリーT細胞と乾癬の長期予後との関連性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 栗原和生，藤山俊晴，伊藤泰介，戸倉新樹.
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] Secukinumab therapy significantly decreases skin-infiltrating Th17/Tc17 and Th1/Tc1 lymphocytes and moderately reduces IL-17+CD103+ skin resident memory T cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokura Y, Fujiyama T, Umayahara T, Kurihara K, Shimauchi T, Ito T, Hashizume H, Yagi H
  • 学会等名: European Academy of Dermatology and Venereology 27th Annual Congress (EADV2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of skin-infiltrating MDR1-positive T cell on topical corticosteroid resistance in pspriasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama T, Kurihara K, Ito T, Hashizume H, Tokura Y.
  • 学会等名: European Academy of Dermatology and Venereology 27th Annual Congress (EADV2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Sensitive skin is highly frequent in atopic dermatitis and correlates with disease severity markers but not necessarily with skin barrier assessments. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yatagai T, Shimauchi T, Yamaguchi H, Sakabe J, Aoshima M, Ikeya S, Tatsuno K, Fijiyama T, Ito T, Tokura Y:
  • 学会等名: Society for Investigative Dermatology 76th Annual Meetinng
  • 国際学会
• [学会発表] Galectin-7 is extrancellularly released from epidermal keratinocytes in atopic dermatitis and skin and from cultured kerationcytes by IL-4/IL-13. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umayahara T, Sakabe J, Aoshima M, Shimauchi T, Tokura Y
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Extrinsic and Intrinsic Types of Atopic Dermatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokura Y:
  • 学会等名: The 1st CICM International Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] High serum and epidermal extracellular levels of galectin-7 in atopic dermatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umayahara T, Aoshima M, Iwasaki M, Yatagai T, Sakabe J, Tokura Y, Shimauchi T:
  • 学会等名: 47th Annual ESDR Meeting in 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Serum galectin-7 derived possibly from IL-4/IL-13 stimulated keratinocytes is a useful biomarker for barrier dysfunction in atopic dermatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umayahara T, Aoshima M, Iwasaki M, Yatagai T, Sakabe J, Tokura Y, Shimauchi T:
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Knockdown of Suprabasin in a three-dimensional Epidermal Model Inhibits Differentiation of Keratinocyte. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoshima M, Nakazawa S, Umayahara T, Sakabe J, Yatagai T, Ikeya S, Shimauchi T, Tokura Y:
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [図書] エビデンスに基づくアトピー性皮膚炎性皮膚炎治療あたらしい潮流 (2019)
  • 著者名/発表者名: 戸倉新樹
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521747767
• [図書] ここが大事！高齢者皮膚診療のコツとピットフォール (2019)
  • 著者名/発表者名: 戸倉 新樹、秋山 真志
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524249350
• [図書] 臨床力がアップする！皮膚免疫アレルギーハンドブック (2018)
  • 著者名/発表者名: 戸倉新樹．藤本学．椛島健治
  • 総ページ数: 394
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524242764
• [図書] Evolution of Atopic Dermatitis in the 21st Century (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokura Y:
  • 総ページ数: 381
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811055409
• [備考] 浜松医科大学医学部皮膚科学講座ホームページ
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1b/derm/index.html