自然免疫機構を標的とした新規放射線性消化管症候群の治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H04257
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 大阪市立大学 (2018-2019); 千葉大学 (2017)
• 研究代表者: 植松 智 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50379088)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 放射線誘導性腸線維症 / 好酸球 / 抗体療法 / 電離放射線 / 粘膜傷害 / 粘膜ワクチン / IgA / 腸内細菌 / 放射線 / 粘膜障害 / 線維化 / 自然免疫 / 放射線腸炎

研究成果の概要

放射線誘導性腸線維症（RIF）は、腹部放射線療法後の深刻な合併症です。 腹部照射は、好酸球の過剰な蓄積を伴う腸管線維症を誘発した。 好酸球除去は、この線維症を改善した。 照射は細胞外ATPを上昇させ、粘膜下の筋線維芽細胞にCCL11およびGM-CSFの発現を誘導した。 GM-CSFで活性化した好酸球由来のTGF-β1は、筋線維芽細胞によるコラーゲン発現を促進した。新しく開発されたIL-5受容体α抗体による治療は、腸の好酸球を枯渇させ、放射線誘発性の粘膜下線維症を効果的に抑制した。 以上のことから、我々は好酸球をRIFの病因であることをつきとめ、好酸球を標的とするRIFの新しい治療戦略を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

消化管は放射線に対する感受性が非常に高く、癌の放射線治療において高線量の放射線に被曝すると、急性期から晩期に渡って多彩な障害が引き起こされ、効果的な予防・治療法の確立が強く求められている。特に、晩期の腸管の線維化は患者のQOLを著しく低下させるが、治療法がなかった。今回、好酸球による病態形成を明らかにし、好酸球除去抗体が有効な治療法となることをマウスで示したことは非常に大きな成果である。この抗体の人アナログは既に重症気管支喘息で、実用化されている。今後、RIFの新しい治療法が確立するのもそう遠くないと考える。学術的だけでなく、社会的にも重要な成果を得ることができた。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Diego(米国)
• [国際共同研究] シンシナティ大学医学部(米国)
• [雑誌論文] Microsomal prostaglandin E synthase-1 promotes lung metastasis via SDF-1/CXCR4-mediated recruitment of CD11b+Gr1+MDSCs from bone marrow (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Amano H, Ito Y, Eshima K, Satoh T, Iwamura M, Nakamura M, Kitasato H, Uematsu S, Raouf J, Jakobsson PJ, Akira S, Majima M
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 121 ページ: 109581-109581
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109581
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microsomal prostaglandin E synthase-1 is a critical factor in dopaminergic neurodegeneration in Parkinson's disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda-Matsuo Y, Miyata H, Mizoguchi T, Ohama E, Naito Y, Uematsu S, Akira S, Sasaki Y, Tanabe M.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 巻: 124 ページ: 81-92
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2018.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antigen-Specific Mucosal Immunity Regulates Development of Intestinal Bacteria-Mediated Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Kosuke、Kawaguchi Yunosuke、Shimohigoshi Masaki、Gotoh Yoshiyuki、Nakano Yoshiko、Usui Yuki、Hayashi Tetsuya、Kimura Yasumasa、Uematsu Miho、Yamamoto Takuya、Akeda Yukihiro、Rhee Joon Haeng、Yuki Yoshikazu、Ishii Ken J.、Crowe Sheila E.、Ernst Peter B.、Kiyono Hiroshi、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 157 号: 6 ページ: 1530-1543
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diet-Induced Obese Mice and Leptin-Deficient Lepob/ob Mice Exhibit Increased Circulating GIP Levels Produced by Different Mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Eunyoung、Miedzybrodzka Emily L.、Zhang Xilin、Hatano Ryo、Miyamoto Junki、Kimura Ikuo、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi、Rodriguez-Cuenca Sergio、Vidal-Puig Antonio、Gribble Fiona M.、Reimann Frank、Miki Takashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 18 ページ: 4448-4448
  • DOI: 10.3390/ijms20184448
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-fat diet-mediated dysbiosis exacerbates NSAID-induced small intestinal damage through the induction of interleukin-17A (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimura Naoki、Otani Koji、Watanabe Toshio、Nakatsu Geicho、Shimada Sunao、Fujimoto Kosuke、Nadatani Yuji、Hosomi Shuhei、Tanaka Fumio、Kamata Noriko、Taira Koichi、Nagami Yasuaki、Tanigawa Tetsuya、Uematsu Satoshi、Fujiwara Yasuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16796-16796
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52980-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of prime?boost-type next-generation mucosal vaccines (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 9 ページ: 597-603
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut carbohydrate inhibits GIP secretion via a microbiota/SCFA/FFAR3 pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Lee Eun-Young、Zhang Xilin、Miyamoto Junki、Kimura Ikuo、Taknaka Tomoaki、Furusawa Kenichi、Jomori Takahito、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi、Miki Takashi
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 239 号: 3 ページ: 267-276
  • DOI: 10.1530/joe-18-0241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal CD103(+)CD11b(+)cDC2 Conventional Dendritic Cells Are Required for Primary CD4(+) T and B Cell Responses to Soluble Flagellin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Flores-Langarica A, Cook C, Muller Luda K, Persson EK, Marshall JL, Beristain-Covarrubias N, Yam-Puc JC, Dahlgren M, Persson JJ, Uematsu S, Akira S, Henderson IR, Lindbom BJ, Agace W, Cunningham AF.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 2409-2409
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02409
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2130-2146
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2hi memory-type pathogenic Th2 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Endo, Y., Onodera, A., Hirahara, K., Asou, H., Nakajima, T., Kanno, T., Ouchi, Y., Uematsu, S., Nishimasu, H., Nureki, O., Tumes, D. J., Shimojo, N., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4231-4231
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06468-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates liver repair after hepatic injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa N, Ito Y, Eshima K, Ohkubo H, Kojo K, Inoue T, Raouf J, Jakobsson PJ, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: S0168-8278(18) 号: 1 ページ: 30126-30130
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of long-term intake of a yogurt fermented with Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 2038 and Streptococcus thermophilus 1131 on mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Usui Yuki、Kimura Yasumasa、Satoh Takeshi、Takemura Naoki、Ouchi Yasuo、Ohmiya Hiroko、Kobayashi Kyosuke、Suzuki Hiromi、Koyama Satomi、Hagiwara Satoko、Tanaka Hirotoshi、Imoto Seiya、Eberl G?rard、Asami Yukio、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 7 ページ: 319-331
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of tumor antigen-specific murine CD8+ T cells with enhanced anti-tumor activity via highly efficient CRISPR/Cas9 genome editing (2018)
  • 著者名/発表者名: Ouchi Y, Patil A, Tamura Y, Nishimasu H, Negishi A, Paul SK, Takemura N, Satoh T, Kimura Y, Kurachi M, Nureki O, Nakai K, Kiyono H, Uematsu S.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 4 ページ: 141-154
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, Okada K, Ogino T, Osawa H, Matsuno H, Aayam L, Kaneto S, Park EJ, Sato S, Matsunaga K, Tamura Y, Ouchi Y, Kumagai Y, Kobayashi D, Suzuki Y, Yoshioka Y, Nishimura J, Mori M, Ishii KJ, Rothenberg ME, Kiyono H, Akira S, Uematsu S.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: -- 号: 429 ページ: 264-273
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aan0333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] L, Bannai E, Yoshikawa N, Kimura Y, Satoh T, Uematsu S, Tanaka H, Yamamoto K. Intestinal microbiota link lymphopenia to murine autoimmunity via PD-1(+)CXCR5(-/dim) B-helper T cell induction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri T, Kawahata K, Kanzaki T, Imamura M, Michishita K, Akahira L, Bannai E, Yoshikawa N, Kimura Y, Satoh T, Uematsu S, Tanaka H, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/srep46037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Herpes simplex virus-1 evasion of CD8+ T cell accumulation contributes to viral encephalitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi N, Imai T, Shindo K, Sato A, Fujii W, Ichinohe T, Takemura N, Kakuta S, Uematsu S, Kiyono H, Maruzuru Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 127 号: 10 ページ: 3784-3795
  • DOI: 10.1172/jci92931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucosal Mesenchymal Cells: Secondary Barrier and Peripheral Educator for the Gut Immune System (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Yamamoto Daiki、Nelson Sean、Uematsu Satoshi、Ernst Peter B.、Nakayama Toshinori、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 8 ページ: 1787-1787
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01787
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Refined Culture System for Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Intestinal Epithelial Organoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sato S, Kurashima Y, Yamamoto T, Kurokawa S, Yuki Y, Takemura N, Uematsu S, Lai CY, Otsu M, Matsuno H, Osawa H, Mizushima T, Nishimura J, Hayashi M, Yamaguchi T, Kiyono H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: -- 号: 1 ページ: 314-328
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抗原特異的な粘膜免疫は腸内細菌が介在する疾患の発症を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 学会等名: 第13回次世代アジュバント研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 革新的な粘膜免疫誘導型アジュバントの実用化研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 学会等名: 令和元年度創薬基盤推進研究事業公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of intestinal bacteria-mediated diseases by induction of antigen-specific mucosal immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Yunosuke Kawaguchi, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Dysbiosis関連疾患の制御法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 学会等名: 微生物ウィーク2019
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト腸内ウイルス叢解析とそのデータベース構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介、植松 智
  • 学会等名: 第56回日本消化器免疫学会
• [学会発表] 新規粘膜ワクチンを用いた腸内細菌制御法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介、川口雄之亮、下吹越正紀、植松 智
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Eosinophil depletion is a potential therapeutic strategy for radiation-induced fibrosis in small intestine (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY (WCP2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 好酸球と筋線維芽細胞の相互作用は、放射線誘導性線維症に必須の役割を果たす (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第４２回日本リンパ学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内ウイルス叢のデータベース構築と新規腸内ウイルスの探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介、井元清哉、植松智
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会
• [学会発表] 強力に全身免疫と粘膜免疫を誘導する革新的な粘膜ワクチンの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: BIO Tech2018
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内ウイルス叢の解析について (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第８３回日本インターフェロンサイトカイン学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌叢と加齢 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介、植松智
  • 学会等名: 第15回DIA日本年会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管におけるウイルス叢の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介、植松智
  • 学会等名: 第49回日本消化吸収学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Innovative prime-boost vaccine method strongly induces both systemic and mucosal immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 腸内微生物叢解析の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第49回日本小児消化管機能研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Prime-boost vaccination with CpG ODN and curdlan strongly induces both systemic and mucosal immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Intestinal dendritic cell and mucosal vaccine development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
  • 招待講演
• [学会発表] A new prime-boost vaccine method to strongly induce both systemic and mucosal immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: Korea-Japan joint meeting on mucosal immunology.
• [学会発表] 腸管樹状細胞と粘膜ワクチンの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第４１回日本リンパ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管微生物叢解析の最前線 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子診療学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal dendritic cell and mucosal vaccine development (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第16回淡路島感染症免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Role of innate immunity in acute and chronic small intestinal radiation injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uematsu
  • 学会等名: The 1st International Workshop on Radiation-induced Stem Cell Injury and Regeneration
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innovative prime-boost vaccine method strongly induces both systemic and mucosal immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of TLR3 protects mice from lethal radiation-induced gastrointestinal syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Gut microorganisms in healthy Japanese subjects (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Prime-boost vaccination with CpG ODN and curdlan strongly induces both systemic and mucosal immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [図書] 医学のあゆみ 3.【自然免疫の最前線】 内因性リガンドによる自然免疫系の活性化 腸管バリア機構と自然免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 『糖尿病の最新治療』6.腸内細菌からみて」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介, 植松智
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: フジメディカル出版