細胞外小胞を介した幹細胞相互作用による組織修復機構の解明と被ばく医療への応用

• 研究課題/領域番号: 17H04264
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 一戸 辰夫 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (80314219)
• 研究分担者: 高山 英次 朝日大学, 歯学部, 准教授 (70533446) ; 三浦 康生 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70605146) ; 前川 平 京都大学, 医学研究科, 教授 (80229286)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 被ばく医療 / 組織再生治療 / 間葉系幹細胞 / 細胞外小胞 / 間葉系細胞

研究成果の概要

本研究では、放射線損傷を受けた組織幹細胞に対する間葉系幹細胞（MSC）の生物学的作用を解明するとともに、種々の放射線惹起性臓器障害に対するMSCを用いた新たな組織再生治療法を開発するための基盤となる科学的根拠の確立を目指した。全身放射線照射（TBI)を前処置に用いたマウスモデルでの検討により、骨髄由来のMSCに由来する細胞外小胞(EVs)が造血細胞移植後の移植片対宿主病の改善に寄与するとともに、全身放射線照射後に発症する消化管の粘膜障害を修復し得ることが確認された。また骨髄MSC由来EVsの組織保護作用を担う候補分子としてmiR-125a-3pを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

チェルノブイリ原子力発電所事故、東海村JCO臨界事故、福島第一原子力発電所事故等、現代社会は急性放射線障害が発生するリスクとの共存を求められている。また、放射線は、各種のX線検査、悪性腫瘍の治療など日常的な医療に汎用されているが、一部の患者に起こり得る医療用放射線使用に関連する組織障害への根本的な治療法は開発されていない。したがって、本研究の成果により、骨髄や脂肪組織に由来する間葉系幹細胞を放射線障害の細胞治療医薬品として開発する道筋が得られたことの意義は非常に大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic impact of melphalan dose and total body irradiation use in patients with acute myeloid leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning. (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Yanada M, Machida S, Kanamori H, Onizuka M, Ozawa Y, Kobayashi H, Sawa M, Katayama Y, Ohashi K, Kanda J, Ichinohe T, Atsuta Y, Yano S.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 60 号: 6 ページ: 1493-1502
  • DOI: 10.1080/10428194.2018.1535115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial: 細胞創薬の発展と細胞治療の展望. (2019)
  • 著者名/発表者名: 一戸辰夫
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌. 巻: 108 ページ: 1355-1358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular responses to ionizing radiation change quickly over time during early development in zebrafish (2019)
  • 著者名/発表者名: Honjo Yasuko、Ichinohe Tatsuo
  • 雑誌名: Cell Biology International 巻: - 号: 5 ページ: 516-527
  • DOI: 10.1002/cbin.11117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression effect of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells isolated from β2-microglobulin-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda J, Takayama E, Ichinohe T, Strober W, Mizuno-Kamiya M, Ikawa T, Kitani A, Kawaki H, Fuss IJ, Kawamoto H, Seno A, Vaidyanath A, UmemuraN, Mizutani A, Kasai T, Honjo Y, Satoh A, Murakami H, Katsura Y, Kondoh N, Seno M
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 16 ページ: 4277-4282
  • DOI: 10.3892/etm.2018.6689
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological targeting of bone marrow mesenchymal stromal/stem cells for the treatment of hematological disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugino N, Ichinohe T, Takaori-Kondo A, Maekawa T, Miura Y.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration. 巻: - 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0038-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bortezomib interferes with adhesion of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells through SPARC up-regulation in human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Miura Y, Fujishiro A, Fujii S, Sugino N, Yoshioka S, Yokota A, Hishita T, Hirai H, Andoh A, Ichinohe T, Maekawa T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 105 号: 5 ページ: 587-597
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2169-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isolation of mesenchymal stromal/stem cells from cryopreserved umbilical cord blood cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Miura Y, Iwasa M, Yoshioka S, Fujishiro A, Sugino N, Kaneko H, Nakagawa Y, Hirai H, Takaori-Kondo A, Ichinohe T, Maekawa T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 57 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3960/jslrt.16019
  • NAID: 130005709558
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of acute exposure to low-dose radiation on the characteristics of human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro Aya、Miura Yasuo、Iwasa Masaki、Fujii Sumie、Sugino Noriko、Andoh Akira、Hirai Hideyo、Maekawa Taira、Ichinohe Tatsuo
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 37 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0049-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Graft-Versus-Host Disease Amelioration by Human Bone Marrow Mesenchymal Stromal/Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Is Associated with Peripheral Preservation of Naive T Cell Populations (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Sumie、Miura Yasuo、Fujishiro Aya、Shindo Takero、Shimazu Yutaka、Hirai Hideyo、Tahara Hidetoshi、Takaori-Kondo Akifumi、Ichinohe Tatsuo、Maekawa Taira
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 36 号: 3 ページ: 434-445
  • DOI: 10.1002/stem.2759
  • NAID: 120006454670
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高リスク患者におけるFBMレジメンの有用性. (2020)
  • 著者名/発表者名: 枝廣太郎, 川瀬孝和, 藤野啓太, 土石川佳世, 美濃達治, 吉田徹巳, 名越久朗, 三原圭一郎, 福島伯泰, 一戸辰夫.
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会.
• [学会発表] 広島大学原医研血液内科 ～その開設から半世紀の診療の軌跡. (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉原清香, 久保田明子, 吉永信治, 田代聡, 一戸辰夫.
  • 学会等名: 第60回原子爆弾後障害研究会
• [学会発表] Effects of ionizing radiation on zebrafish early embryogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honjo Y, Ichinohe T.
  • 学会等名: 3rd International symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Dissaster Medical Science
  • 国際学会
• [学会発表] Human BM-MSC derived extracellular vesicles modulate hematopoietic cells in GVHD mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii Sumie, Yasuo Miura, Aya Fujishiro, Takero Shindo, Yutaka Shimazu, Hideyo Hirai, Akifumi Takaori-Kondo, Tatsuo Ichinohe, Taira Maekawa.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ヒト骨髄間葉系幹細胞由来細胞外小胞はナイーヴ制御性T細胞を保持し、急性移植片対宿主病を緩和する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井紀恵, 三浦康生, 藤城綾, 進藤岳郎, 島津裕, 平位英世, 高折晃史, 一戸辰夫, 前川平.
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会.
• [学会発表] Human bone marrow mesenchymal stromal/stem cell-derived extracellular vesicles ameliorate graft-versus-host diseases-related manifestations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumie Fujii, Yasuo Miura, Aya Fujishiro, Takero Shindo, Yutaka Shimazu, Hideyo Hirai, Akifumi-Takaori-Kondo, Tatsuo Ichinohe, Taira Maekawa.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Next-generation sequencing-based immunobioinformatics: toward a comprehensive understanding of the human immune system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Ichinohe.
  • 学会等名: 19th International symposium on Gnotobilology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bortezomib contributes to the elimination of B-ALL cells through SPARC upregulation in BM-MSCs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Iwasa, Yasuo Miura, Aya Fujishiro, Sumie Fujii, Noriko Sugino, Satoshi Yoshioka, Hideyo Hirai, Akira Andoh, Tatsuo Ichinohe, Taira Maekawa.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [備考] 間葉系幹細胞由来の生体ナノ粒子が造血幹細胞移植後の免疫異常を修復することを明らかにしました
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/43091
• [備考] Hiroshima University UPDATE February 2018
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/en/koho_press/kohoshi/HUUpdate
• [備考] 広島大学原爆放射線医科学研究所 研究成果に係る報道発表・記者説明会
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/rbm/research/press
• [備考] HIROSHIMA UNIVERSITY UPDATE February 2018
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/en/koho_press/kohoshi/HUUpdate