宿主・がん統合ゲノム解析による早期肺腺発がん機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04298
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2017年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: がん / 遺伝子 / 治療標的 / 発がん / 肺がん / ゲノム / 癌 / トランスレーショナルリサーチ / 遺伝学 / 病理学

研究成果の概要

早期がんと一般的な肺がんの比較ゲノム解析を行った。その結果、早期がん形成においては、喫煙に関連したシグネチャーが低頻度であり、非喫煙者肺がんで見られる変異シグネチャーの割合が高いことを見出した。よって、非喫煙者での変異原となるDNAアダクトの形成が早期がん形成を担うと結論付けた。また、早期がんではEGFR活性化変異などのがん遺伝子変化はすでに生じているものの、TP53やクロマチン制御遺伝子の変異割合が低く、がん遺伝子の活性化によるinitiationは生じているものの、浸潤やさらなるゲノム異常の蓄積、がん遺伝子ストレスへの対応が十分でない状態であることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

早期肺がんの発生や原因となる変異形成の基盤となるゲノム変化の機序が明らかにされた。肺がんの予防に関しては、非喫煙者の変異シグネチャーの基盤となるDNAアダクト形成の解明とその防御が必要であること、肺がんの治療に関しては、TP53遺伝子やクロマチン制御遺伝子の異常が引き起こす悪性化機序のさらなる理解と、ドライバーがん遺伝子はもちろんのこと、クロマチン制御遺伝子の異常に対する分子標的治療法開発の重要性が一層浮き彫りにされた。これらは、難治がんである肺がんの克服に大きな指標となる基盤データであり、新たな学問や産業の活性化につながるものである。

研究成果

• [国際共同研究] The CRICK Institute(英国)
• [国際共同研究] NCI, NIH(米国)
• [国際共同研究] Cologne University(ドイツ)
• [国際共同研究] NCI, NIH(米国)
• [国際共同研究] Crick Inst(英国)
• [雑誌論文] REToma: a cancer subtype with a shared driver oncogene (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohno T, Tabata J, Nakaoku T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: in press 号: 2 ページ: 123-129
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz184
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emergence and targeting of acquired and hereditary resistance to multikinase RET inhibition in RET-altered cancer patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Wirth LJ, Kohno T (co-first author), Udagawa H, Ishii G, Ebata KB, Tuch B, Zhu EY, Nguyen M, Smith S, Hanson LM, Burkhard MR, Cable L, Blake JF, Condroski KR, Brandhuber BJ, Andrews S, Rothenberg SM, Goto K.
  • 雑誌名: JCO Prec Oncol 巻: 3 号: 3 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1200/po.19.00189
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation and application of RNA-Seq by MinION. (2019)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Katsumata E, Suzuki A, Sereewattanawoot S, Sakamoto Y, Mizushima-Sugano J, Sugano S, Kohno T, Frith MC, Tsuchihara K, Suzuki Y.
  • 雑誌名: DNA research 巻: 26 号: 1 ページ: 55-65
  • DOI: 10.1093/dnares/dsy038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of cancer omics and drug perturbations in panels of lung cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Ayako、Onodera Keiichi、Matsui Ken、Seki Masahide、Esumi Hiroyasu、Soga Tomoyoshi、Sugano Sumio、Kohno Takashi、Suzuki Yutaka、Tsuchihara Katsuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 19529-19529
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55692-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Next-Generation sequencer analysis of pulmonary pleomorphic carcinoma with a CD74-ROS1 fusion successfully treated with crizotinib (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Fujiwara Y*, Yoshida K, Kohno T, Ohe Y.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 14 号: 5 ページ: e106-e108
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2019.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Takahashi K, Sasaki M, Kuroda T, Yoshida H, Watanabe R, Maruyama A, Makinoshima H, Chiwaki F, Sasaki H, Kato T, Okamoto A, Kohno T.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 35 号: 2 ページ: 177-190
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiopathologic correlation of collision lung cancer with ground-glass opacity (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida Shinsuke、Tsuta Koji、Kusumoto Masahiko、Shiraishi Kouya、Kohno Takashi、Watanabe Shun-ichi
  • 雑誌名: Asian Cardiovascular and Thoracic Annals 巻: 27 号: 1 ページ: 45-48
  • DOI: 10.1177/0218492318811549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel therapeutic target in driver-negative non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Motonobu、Kono Koji、Kohno Takashi
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 7 号: S3 ページ: S218-S220
  • DOI: 10.21037/tlcr.2018.08.10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic profiling in advanced stage non-small-cell lung cancer patients with platinum-based chemotherapy identifies germline variants with prognostic value in SMYD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Galv?n-Femen?a Iv?n、Guindo Marta、Duran Xavier、Calabuig-Fari?as S?lvia、Mercader Josep Maria、Ramirez Jose Luis、Rosell Rafael、Torrents David、Carreras Anna、Kohno Takashi、Jantus-Lewintre Eloisa、Camps Carlos、Perucho Manuel、Sumoy Lauro、Yokota Jun、de Cid Rafael
  • 雑誌名: Cancer Treatment and Research Communications 巻: 15 ページ: 21-31
  • DOI: 10.1016/j.ctarc.2018.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating cell-free plasma tumour DNA shows a higher incidence of EGFR mutations in patients with extrathoracic disease progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Seki Yoshitaka、Fujiwara Yutaka、Kohno Takashi、Yoshida Kazushi、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、Kanda Shintaro、Nokihara Hiroshi、Yamamoto Noboru、Kuwano Kazuyoshi、Ohe Yuichiro
  • 雑誌名: ESMO open 巻: 3 号: 2 ページ: e000292-e000292
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000292
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of potential regulatory mutations using multi-omics analysis and haplotyping of lung adenocarcinoma cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Sereewattanawoot Sarun、Suzuki Ayako、Seki Masahide、Sakamoto Yoshitaka、Kohno Takashi、Sugano Sumio、Tsuchihara Katsuya、Suzuki Yutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 4926-4926
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23342-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 臨床試験から学ぶキナーゼ阻害薬の感受性・耐性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志
  • 学会等名: 2019構造活性フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] RET fusion and mutation in lung cancer; translation based on pan-Japan genome screening (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohno T.
  • 学会等名: RET@CRICK meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genome profile and mutational signature of lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohno T
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Targetable Oncogenes in Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohno T.
  • 学会等名: 18th World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 2.RET oncogene fusion: from discovery to clinical trial and cancer clinic. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohno T.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [備考] 最適化がん治療の研究
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/genome_biology/project/020/20190125.html
• [備考] ゲノム生物学研究分野
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/genome_biology/index.html