悪性神経膠腫に対する革新的ワクチン療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H04306
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 戸田 正博 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20217508)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 悪性神経膠腫 / 免疫チェックポイント / PD-1 / VEGFR / ネオアンチゲン / 免疫療法 / 脳腫瘍学 / ワクチン / 腫瘍抗原 / 腫瘍免疫

研究成果の概要

マウスグリオーマ細胞株で同定したNeoangtigenを標的とするエピトープペプチドと抗PD-1抗体を組み合わせた複合免疫療法に、VEGFR1/VEGFR2を標的とするエピトープペプチドを上乗せすることで、腫瘍細胞、血管内皮、さらに免疫抑制性の制御性T細胞を統合的に標的とし、著明な生存期間の延長に成功した。さらにマウスBTSC株には特にVEGFR2が高発現することを見出し、同様の複合免疫療法で生存期間は延長した。また得られた治療後の組織変化を、実際にVEGFRsワクチン療法が為された悪性神経膠腫患者検体でも確認し、本複合免疫療法の治療効果の根拠を確立することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

グリオーマ細胞におけるNeoantigenを標的とするエピトープペプチドと抗PD-1抗体を組み合わせた複合免疫療法に、さらにVEGFR1/VEGFR2を標的とするエピトープペプチドを上乗せすることで、腫瘍細胞のみならず、腫瘍血管内皮細胞や免疫抑制性の制御性T細胞といった腫瘍関連微小環境をも統合的に標的可能であった。さらにBTSCには特にVEGFR2が高発現するため、BTSCを標的とする治療にも応用可能であった。腫瘍の増大には、腫瘍細胞のみならず周囲微小環境が重要な役割を果たすため、本複合免疫療法は新たな治療戦略となり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and histopathological analyses of VEGF receptors peptide vaccine in patients with primary glioblastoma - a case series. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Morimoto Y, Kosugi K, Sato M, Oishi Y, Ueda R, Kikuchi R, Nagashima H, Noji S, Kawakami Y, Sasaki H, Yoshida K, Toda M.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: Apr 14;20(1) 号: 1 ページ: 301-301
  • DOI: 10.1186/s12885-020-06783-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative assessment and clinical relevance of VEGFRs-positive tumor cells in refractory brain tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura Ryota、Sato Mizuto、Morimoto Yukina、Ohara Kentaro、Kosugi Kenzo、Oishi Yumiko、Kuranari Yuki、Murase Makoto、Yoshida Kazunari、Toda Masahiro
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Pathology 巻: 114 ページ: 104408-104408
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2020.104408
  • 査読あり
• [雑誌論文] A VEGF receptor vaccine demonstrates preliminary efficacy in neurofibromatosis type 2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamura Ryota, Fujioka Masato, Morimoto Yukina, Ohara Kentaro, Kosugi Kenzo, Oishi Yumiko, Sato Mizuto, Ueda Ryo, Fujiwara Hirokazu, Noji Shinobu, Oishi Naoki, Ogawa Kaoru, Kawakami Yutaka, Ohira Takayuki, Yoshida Kazunari, Toda Masahiro.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5758-5768
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13640-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Pilot Study of Vaccine Therapy with Multiple Glioma Oncoantigen/Glioma Angiogenesis-Associated Antigen Peptides for Patients with Recurrent/Progressive High-Grade Glioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Ryogo、Ueda Ryo、Saito Katsuya、Shibao Shunsuke、Nagashima Hideaki、Tamura Ryota、Morimoto Yukina、Sasaki Hikaru、Noji Shinobu、Kawakami Yutaka、Yoshida Kazunari、Toda Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 号: 2 ページ: 263-263
  • DOI: 10.3390/jcm8020263
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Analysis of Various Tracts of Mastoid Air Cells Related to Cerebrospinal Fluid Leak after the Anterior Transpetrosal Approach. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Tomio R, Mohammad F, Toda M, Yoshida K.
  • 雑誌名: J Neurosurg. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological vascular investigation of the peritumoral brain zone of glioblastomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Ohara K, Sasaki H, Morimoto Y, Yoshida K, Toda M.
  • 雑誌名: J Neurooncol. 巻: 136 号: 2 ページ: 233-241
  • DOI: 10.1007/s11060-017-2648-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The analysis of the cerebral venous blood volume in cavernous sinus using 320 row multi-detector CT. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizutania K, Toda M, Yajima Y, Akiyama T, Fujiwara H, Yoshida K, Jinzaki M
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 巻: 167 ページ: 11-16
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2018.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraosseous venous structures adjacent to the jugular tubercle associated with an anterior condylar dural arteriovenous fistula. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizutani T, Akiyama T, Minami Y, Toda M, Fujiwara H, Jinzaki M, Yoshida K
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 60 号: 5 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1007/s00234-018-1990-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stem cell-based therapies for neurological disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Toda M
  • 雑誌名: AIMS Cell and Tissue Engineering 巻: ２ ページ: 24-47
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A pilot study of peptide vaccines for VEGF receptor 1 and 2 in patients with recurrent/progressive high grade glioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibao S, Ueda R, Saito K, Kikuchi R, Nagashima H, Kojima A, Kagami H, Sasaki H, Noji S, Kawakami Y, Yoshida K, Toda M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular prognostic factors for long-term survival of the patients with glioblastomas in a single institutional consecutive cohort. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Sasaki H, Ohara K, Ezaki T, Toda M, Ohira T, Kawase T, Yoshida K.
  • 雑誌名: World Neurosurg. 巻: 106 ページ: 165-173
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2017.06.126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgical Outcome of Endoscopic Endonasal Surgery for Non-Functional Pituitary Adenoma by a Team of Neurosurgeons and Otolaryngologists Adenoma by a Team of Neurosurgeons and Otolaryngologists. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi R, Toda M, Tomita T, Ogawa K, Yoshida K.
  • 雑誌名: Turkish Neurosurg. 巻: 27 ページ: 1-7
  • DOI: 10.5137/1019-5149.jtn.14354-15.0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 神経線維腫症2型に対するVEGFRワクチンの病理組織学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村亮太、戸田正博、尾原健太郎、森本佑紀奈、藤岡正人、大石直樹、小川 郁、大平貴之、吉田一成
  • 学会等名: 第28回日本聴神経腫瘍研究会
• [学会発表] 神経線維腫症2型に対するVEGFRワクチンの臨床試験と今後の展望について (2019)
  • 著者名/発表者名: 戸田正博、田村亮太、森本佑紀奈、藤岡正人、大石直樹、小川 郁、大平貴之、吉田一成
  • 学会等名: 第28回日本聴神経腫瘍研究会
• [学会発表] 脊索腫におけるVEGF受容体発現解析とペプチドワクチンの臨床試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森本佑紀奈、戸田正博、田村亮太、尾原健太郎、大石裕美子、吉田一成
  • 学会等名: 第31回日本頭蓋底外科学会
• [学会発表] マウスグリオーマモデルを用いた腫瘍抗原/VEGF receptorワクチンと抗PD-1抗体併用療法の有効性の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本佑紀奈、戸田正博、田村亮太、谷口智憲、河上裕、吉田一成
  • 学会等名: 第77回 日本脳神経外科学会総会
• [学会発表] 悪性神経膠腫に対するVEGFR2ワクチンと抗PD-1抗体併用療法の有効性の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本佑紀奈、戸田正博、田村亮太、谷口智憲、河上 裕、吉田一成
  • 学会等名: 第36回 日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Endoscopic endonasal approach for the treatment of parasellar lesions (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸田正博
  • 学会等名: 8th World Congress of Neuroendoscopy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 神経線維腫症２型に対するVEGFR1/2ペプチドワクチンの臨床試験 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸田正博、田村亮太、大平貴之、吉田一成
  • 学会等名: 第26回日本聴神経腫瘍研究会
• [学会発表] 下垂体-傍鞍部腫瘍 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸田正博
  • 学会等名: 第22回日本脳腫瘍の外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性神経膠腫に対するヒトiPS細胞を用いた自殺遺伝子細胞療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村亮太、戸田正博、三好浩之、岩澤千鶴、峯 裕、森本佑紀奈、Sampetrean Oltea、佐谷秀行、岡野栄之、吉田一成
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 神経線維腫症２型に対するVEGFRペプチドワクチンの臨床試験 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸田正博、田村亮太、大平貴之、吉田一成
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [図書] Brain Tumor-Stem cell research for the treatment of malignant glioma.- (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda M, Tamura R
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: InTech
• [産業財産権] 癌治療用キット (2020)
  • 発明者名: 戸田正博、森本佑紀奈、田村亮太、河上裕、谷口智憲
  • 権利者名: 戸田正博、森本佑紀奈、田村亮太、河上裕、谷口智憲
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-002439
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] 神経線維腫症ⅠⅠ型患者に発生する腫瘍に対するペプチドワクチン及びペプチドワクチン組成物 (2017)
  • 発明者名: 戸田正博、田村亮太
  • 権利者名: 慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 脳腫瘍治療用細胞製剤 (2017)
  • 発明者名: 戸田正博、岡野栄之、三好浩之、田村亮太
  • 権利者名: 慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] iPS細胞を用いた自殺遺伝子脳腫瘍治療薬 (2017)
  • 発明者名: 戸田正博、岡野栄之、三好浩之、田村亮太
  • 権利者名: 慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017