ゲノム編集技術によるiPS細胞由来内耳細胞のギャップ結合修復

• 研究課題/領域番号: 17H04348
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 池田 勝久 順天堂大学, 医学部, 教授 (70159614)
• 研究分担者: 美野輪 治 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00181967) ; 井下 綾子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00514762) ; 神谷 和作 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10374159) ; 安齋 崇 順天堂大学, 医学部, 助教 (20624852) ; 赤松 和土 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60338184) ; 飯塚 崇 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (40372932) ; 城所 淑信 順天堂大学, 医学部, 助手 (60514487)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2019年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2017年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 遺伝性難聴 / iPS細胞 / ギャップ結合 / GJB2 / ゲノム編集 / 内耳 / 遺伝子改変動物

研究成果の概要

本研究では遺伝性難聴に対するiPS細胞やゲノム編集技術を用いた蝸牛ギャップ結合の修復と内耳細胞治療を行い、これまで皆無であった遺伝性難聴の根本的治療法の開発を行った。日本人に典型的なGJB2変異を持つ遺伝性難聴患者からのiPS細胞の樹立と分化誘導を行い疾患モデル細胞が得られた。さらにGJB2-V37I変異を持つゲノム編集マウスの開発、同疾患のための改変型アデノ随伴ウィルスベクターの開発を行い、GJB2変異型難聴の根本的治療法開発への応用が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題はこれまでの当グループの研究成果をさらに発展させ、新たな疾患モデル細胞、疾患モデル動物、遺伝子治療ベクター等を開発することにより、根本的治療の存在しなかった遺伝性難聴への遺伝子治療と細胞治療が応用可能であることを示す結果が得られた。ギャップ結合の障害は加齢性難聴の進行に関与することが我々の論文で示されたが、加齢性難聴は認知症のリスクファクターとして最も重要な疾患であることが近年明らかとなり、本課題の成果が認知症分野へも貢献する社会的意義の高い治療法開発であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Degradation and modification of cochlear gap junction proteins in the early development of age-related hearing loss. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tajima S, Danzaki K, Ikeda K, Kamiya K.
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Medicine 巻: 52 ページ: 166-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of the induced pluripotent stem cell (hiPSC) line (JUFMDOi004-A) from a patient with hearing loss carrying GJB2 (p.V37I) mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga I, Shiga T, Chen C, Oe Y, Danzaki K, Ohta S, Matsuoka R, Anzai T, Hibiya-Motegi R, Tajima S, Ikeda K, Akamatsu W, Kamiya K.
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 4
• [雑誌論文] Generation of Functional CX26-Gap-Junction-Plaque-Forming Cells with Spontaneous Ca2+ Transients via a Gap Junction Characteristic of Developing Cochlea. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga I, Fujimoto A, Hatakeyama K, Kurebayashi N, Ikeda K, Kamiya K.
  • 雑誌名: Current Protocols in Stem Cell Biology 巻: 51
• [雑誌論文] Postoperative Management of Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps: Impact of High-Dose Corticosteroid Nasal Spray. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ito S, Hibiya R, Homma H, Ono N, Okada H, Kidokoro Y, Shiozawa A, Kusunoki T.
  • 雑誌名: Int Arch Otorhinolaryngol 巻: 23 号: 01 ページ: 101-103
  • DOI: 10.1055/s-0038-1668515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of inhibitory mechanisms in pseudo-allergy involving Mrgprb2/MRGPRX2-mediated mast cell activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamori A, Ozawa K, Kaitani A, Ando T, Okamoto Y, Maehara A, Tanabe A, Nagamine M, Yamada H, Uchida S, Uchida K, Isobe M, Hatayama T, Watanabe D, Ando T, Ide T, Matsuzawa M, Maeda K, Nakano N, Tamura N, Ikeda K, Ebihara N, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitaura J
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 143 号: 3 ページ: 1231-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.10.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-stratified sex differences in polysomnographic findings and pharyngeal morphology among children with obstructive sleep apnea (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoshita Ayako、Kasai Takatoshi、Matsuoka Rina、Sata Naoko、Shiroshita Nanako、Kawana Fusae、Kato Mitsue、Ikeda Katsuhisa
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 10 号: 12 ページ: 6702-6710
  • DOI: 10.21037/jtd.2018.11.09
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Are human ATP-binding cassette transporter C11 and earwax associated with the incidence of cholesteatoma? (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Hiroshi、Toyoda Yu、Albrecht Tobias、Tsukamoto Megumi、Praetorius Mark、Ishikawa Toshihisa、Kamiya Kazusaku、Kusunoki Takeshi、Ikeda Katsuhisa、Sertel Serkan
  • 雑誌名: Med. Hypotheses 巻: 114 ページ: 19-22
  • DOI: 10.1016/j.mehy.2018.02.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of ectopic salivary gland of the larynx. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tajima S, Yamauchi K, Higo R, Ikeda K.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 45 号: 3 ページ: 633-636
  • DOI: 10.1016/j.anl.2017.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] 内耳と免疫-内耳基礎研究の新展開を求めて- 内耳ケモカイン発現を応用した内耳組織への多能性幹細胞誘導法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神谷 和作
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科免疫アレルギー 巻: 36 ページ: 65-65
• [雑誌論文] 蝸牛ギャップ結合を標的とした遺伝性難聴の創薬と治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神谷 和作
  • 雑誌名: Otology Japan 巻: 28 ページ: 79-81
  • NAID: 130007606364
• [雑誌論文] A Case of Glomangiopericytoma at the Nasal Septum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Anzai, Tsuyoshi Saito, Miri Toh, Katsuhisa Ikeda, Shin Ito
  • 雑誌名: Head and Neck Pathology 巻: - 号: 4 ページ: 572-575
  • DOI: 10.1007/s12105-017-0870-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 内耳ギャップジャンクションを標的としたiPS細胞からの遺伝性難聴モデル細胞と内耳細胞治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神谷和作
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演