免疫チェックポイント蛋白を標的とした小児がん腫瘍幹細胞・微小転移細胞の増殖抑制

• 研究課題/領域番号: 17H04355
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 黒田 達夫 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60170130)
• 研究分担者: 田口 智章 福岡医療短期大学, 歯科衛生学科, 学長 (20197247) ; 渕本 康史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (40219077) ; 大喜多 肇 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50317260) ; 清水 隆弘 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80626705)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 小児がん / 免疫チェックポイント蛋白 / 免疫療法 / 腫瘍幹細胞 / ＰＤ－１ / ＰＤ－Ｌ１ / 免疫チェックポイント阻害 / 小児がん腫瘍幹細胞・微小転移細胞の増殖抑制 / 癌 / 外科 / 病理学

研究成果の概要

C3H系マウスに骨肉腫LM８細胞株を移植し、原発巣を切除して肺転移のみとした実験系で、免疫チェックポイント阻害（PD-L1抗体 、Tim-3抗体）とOX-40抗体による免疫系賦活を同時に行う免疫療法の効果を検討した。免疫療法群で有意な生存率の改善と肺転移巣の縮小が示された。原原発巣切除により免疫療法単独もしくは原発巣切除のみの場合よりも有意に高い生存率が得られ、この新規免疫療法の有用性が示された。神経芽腫細胞株移植モデルを用いた検討では免疫療法の効果が残存腫瘍細胞数に影響されることが示された。一方でヒト小児がん組織では化学療法前後とも免疫チェックポイント蛋白ならびに関連分子の発現は弱かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来、PD1,PDL1の発現や細胞表面抗原の変異が少ないために免疫チェックポイント蛋白阻害療法の効果に疑問がもたれていた小児がんで、免疫賦活を併用することでこの免疫療法が有用であることを示した点で大きな意義があると考える。また従来は原発巣の切除は転移装が制御された場合に適応とされていたが、免疫療法を組み合わせることにより、腫瘍残存量を基盤に小児がん集学的治療の組み立てを根幹から見直させる大きな意義をもつものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] 小児がんの国際共同臨床試験の現状と課題 胚細胞腫瘍における国際共同臨床試験（AGCT1531） (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野滋、黒田達夫、JCCG胚細胞腫瘍委員会
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 57-3 ページ: 210-214
• [雑誌論文] 縦隔胚細胞腫瘍 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田達夫
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 52-12 ページ: 1299-1302
• [雑誌論文] 胚細胞腫瘍 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木下義晶、黒田達夫
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 52-6 ページ: 631-634
• [雑誌論文] Oncologic emergency (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田達夫
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 52-5 ページ: 506-509
• [雑誌論文] Correction to: Results of a phase II trial for high-risk neuroblastoma treatment protocol JN-H-07: a report from the Japan Childhood Cancer Group Neuroblastoma Committee (JNBSG) (2020)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Matsumoto K, Ohira M, Kamijo T, Shichino H, Kuroda T, Yoneda A, Soejima T, Nakazawa A, Takimoto T, Yokota I, Teramukai S, Takahashi H, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 25 号: 9 ページ: 1744-1745
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01752-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluorescence-Guided Surgery for Hepatoblastoma with Indocyanine Green (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yohei、Ohno Michinobu、Fujino Akihiro、Kanamori Yutaka、Irie Rie、Yoshioka Takako、Miyazaki Osamu、Uchida Hajime、Fukuda Akinari、Sakamoto Seisuke、Kasahara Mureo、Matsumoto Kimikazu、Fuchimoto Yasushi、Hoshino Ken、Kuroda Tatsuo、Hishiki Tomoro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 8 ページ: 1215-1215
  • DOI: 10.3390/cancers11081215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rock inhibition suppresses osteosarcoma tumorigenesis by inducing terminal adipocyte differentiation in chemoresistant stemlike cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Takahashi N, Nobusue H, Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Kunitomi H, Kuroda T, Saya H
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: in press 号: 12 ページ: 3088-3099
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-2693
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 胚細胞腫瘍手術手技 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田達夫
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 51(5) ページ: 510-513
• [雑誌論文] A curative treatment strategy using tumor debulking surgery combined with immune checkpoint inhibitors for advanced pediatric solid tumors: An in vivo study using a murine model of osteosarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takahiro、Fuchimoto Yasushi、Okita Hajime、Fukuda Kazumasa、Kitagawa Yuko、Ueno Shigeru、Kuroda Tatsuo
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 巻: 53 号: 12 ページ: 2460-2464
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2018.08.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab Induction to Prevent the Recurrence of PSC After Liver Transplantation-The Lessons Learned From ABO-Incompatible Living Donor Liver Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Hoshino K, Fuchimoto Y, Matsubara K, Hibi T, Yagi H, Abe Y, Shinoda M, Kitago M, Obara H, Yagi T, Okajima H, Kaido T, Uemoto S, Suzuki T, Kubota K, Yoshizumi T, Maehara Y, Inomata Y, Kitagawa Y, Egawa H, Kuroda T.
  • 雑誌名: Transplant Direct. 巻: 4(2) 号: 2 ページ: 342-342
  • DOI: 10.1097/txd.0000000000000760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful living donor liver retransplantation for graft failure within 7 days due to acute de novo donor-specific anti-human leukocyte antigen antibody-mediated rejection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Hoshino K, Mori T, Kawaida M, Abe K, Ishihama H, Shimizu T, Takahashi N, Matsubara K, Hibi T, Abe Y, Yagi H, Shimojima N, Shinoda M, Kitago M, Obara H, Fuchimoto Y, Kameyama K, Kitagawa Y, Kuroda T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48(3) 号: 3 ページ: 360-366
  • DOI: 10.1111/hepr.12924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful management of living donor liver transplantation for biliary atresia with single ventricle physiology-from peri-transplant through total cavopulmonary connection: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Hoshino K, Oyanagi T, Gatayama R, Maeda J, Katori N, Fuchimoto Y, Hibi T, Shinoda M, Matsubara K, Obara H, Aeba R, Kitagawa Y, Yamagishi H, Kuroda T.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant. 巻: 22(3) 号: 3
  • DOI: 10.1111/petr.13118
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胎児頚部腫瘤の治療におけるEXITの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下義晶、田口智章
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 50 ページ: 267-270
• [雑誌論文] 小児がん治療における外科の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田 達夫
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 54(2) ページ: 97-100
  • NAID: 130005960304
• [雑誌論文] 下大静脈浸潤をきたした肝芽腫に対する生体肝移植手術の工夫 体外循環の有用性について (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田洋平、星野健、森禎三郎、阿部陽友、高橋信博、渕本康史、黒田達夫
  • 雑誌名: 日本小児外科学会雑誌 巻: 53(7)
  • NAID: 130006258922
• [雑誌論文] Nodular Lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma in a 15-Year-Old Boy With Li-Fraumeni Syndrome Having a Germline TP53 D49H Mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Fumito、Shima Haruko、Osumi Tomoo、Narumi Satoshi、Kuroda Tatsuo、Shimada Hiroyuki
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: 40(3) 号: 3 ページ: e195-e197
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000000948
• [雑誌論文] The effect of immune checkpoint inhibitors on lung metastases of osteosarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Fuchimoto Y, Fukuda K, Okita H, Kitagawa Y, Kuroda T.
  • 雑誌名: J Pediatr Surg. 巻: 52(12) 号: 12 ページ: 2047-2050
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2017.08.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Airway reconstruction using decellularized tracheal allografts in a porcine model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Fuchimoto Y, Hsu HC, Higuchi M, Komura M, Yamaoka T, Umezawa A, Enosawa S, Kuroda T.
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int. 巻: 33(10) 号: 10 ページ: 1065-1071
  • DOI: 10.1007/s00383-017-4138-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological and immunohistochemical characteristics of undifferentiated small round cell sarcomas associated with CIC-DUX4 and BCOR-CCNB3 fusion genes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kuda M, Kohashi K, Yamamoto H, Takemoto J, Ishii T, Iura K, Maekawa A, Bekki H, Ito T, Otsuka H, Kuroda M, Honda Y, Sumiyoshi S, Inoue T, Kinoshita N, Nishida A, Yamashita K, Ito I, Komune S, Taguchi T, Iwamoto Y, Oda Y.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 470 号: 4 ページ: 373-380
  • DOI: 10.1007/s00428-017-2072-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Liver Transplantation for Transient Abnormal Myelopoiesis-Associated Liver Failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Kazuaki、Inoue Hirosuke、Tanaka Koichi、Fujiyoshi Junko、Matsushita Yuki、Ochiai Masayuki、Koga Yuhki、Matsuura Toshiharu、Taguchi Tomoaki、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Neonatology 巻: 112 号: 2 ページ: 159-162
  • DOI: 10.1159/000474930
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory myofibroblastic tumors of the lung carrying a chimeric A2M-ALK gene: report of 2 infantile cases and review of the differential diagnosis of infantile pulmonary lesions (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Mio、Kohashi Kenichi、Kushitani Kei、Yoshida Misa、Kurihara Sho、Kawashima Masumi、Ueda Yuka、Souzaki Ryota、Kinoshita Yoshiaki、Oda Yoshinao、Takeshima Yukio、Hiyama Eiso、Taguchi Tomoaki、Tanaka Yukichi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 66 ページ: 177-182
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腫瘍量減量と免疫チェックポイント阻害剤併用による小児固形腫瘍に対する根治治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤傑、渕本康史、福井慶介、清水隆弘、平林健、袴田健一、黒田達夫
  • 学会等名: 第57回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 固形腫瘍の切除度評価はいつ・誰が・どのように行うべきか? 神経芽腫の外科療法について 切除度の評価について (2020)
  • 著者名/発表者名: 宗崎 良太, 菱木 知郎, 米田 光宏, 小野 滋, 伊勢 一哉, 上原 秀一郎, 風間 理郎, 渕本 康史, 北河 徳彦, 文野 誠久, 高間 勇一, 横井 暁子, 中田 光政, 黒田 達夫, 田尻 達郎, JCCG神経芽腫委員会(JNBSG)外科療法委員会
  • 学会等名: 第62回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] Surgical management for pediatric ovarian tumors: A single institute experience for 35 years. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Shimizu, Chizuko Okamatsu, Naoya Nakamura, Shigeru Ueno
  • 学会等名: PAPS 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The curative treatment strategy of tumor debulking surgery combined with immune checkpoint inhibitors for advanced pediatric solid tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Shimizu, Yasushi Fuchimoto, Hajime Okita, Shigeru Ueno, Tatsuo Kuroda
  • 学会等名: PAPS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 基礎研究から得られた転移性小児固形腫瘍の治療に関しての一考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渕本 康史, 清水 隆弘, 大喜多 肇, 黒田 達夫
  • 学会等名: 第55回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 右卵巣がんの１女児例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水 隆弘, 大坪 慶輔, 井野元 恵, 今井 枝里, 上野 滋
  • 学会等名: 第8回信濃町小児がんクラスター症例検討会
• [学会発表] 同種高圧脱細胞気管を利用した軟骨再生による気道再建 ブタを用いた非臨床研究の長期観察から (2018)
  • 著者名/発表者名: 渕本康史 大野通暢、絵野澤伸、樋口昌孝、山岡哲二、古村眞、黒田達夫、梅澤明弘
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
• [学会発表] The effect of immune checkpoint inhibitors on lung metastases of osteosarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Shimizu, Yasushi Fuchimoto, Kazumasa Fukuda, Akihiro Fujino, Yuko Kitagawa, Tatsuo Kuroda
  • 学会等名: PAPS 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Combination therapy of primary tumor resection and immune checkpoint inhibitors for metastases of osteosarcoma: A promising therapeutic strategy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Shimizu, Yasushi Fuchimoto, Kazumasa Fukuda, Hajime Okita, Yuko Kitagawa, Tatsuo Kuroda
  • 学会等名: SIOP 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 進行性小児固形腫瘍に対する腫瘍免疫療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水 隆弘, 渕本 康史, 福田 和正, 黒田 達夫
  • 学会等名: 第54回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 小児固形腫瘍 遠隔転移・微小転移に対する免疫療法の検討（基礎研究） (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水 隆弘, 渕本 康史, 大喜多 肇, 黒田 達夫
  • 学会等名: 第66回神奈川小児腫瘍研究会
• [学会発表] 小児固形腫瘍の遠隔転移・微小転移に対する免疫療法を併用した新たな治療戦略（基礎研究） (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水 隆弘, 渕本 康史, 大喜多 肇, 上野 滋, 黒田 達夫
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 神経芽腫自然退縮に関わる抗腫瘍抗体の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川久保尚徳、石井生、宗崎良太、木下義晶、田口智章
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 神経芽腫に対する放射線併用樹状細胞療法におけるエフェクター細胞の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川久保尚徳，石井生，宗崎良太，木下義晶，田尻達郎，田中桜，田口智章
  • 学会等名: 第54回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 高リスク神経芽腫に対する抗GD2 抗体と高活性NK 細胞の併用療法への可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井生，原田結，川久保尚徳，宗崎良太，木下義晶，田口智章，米満吉和
  • 学会等名: 第54回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] The effectiveness of navigation surgery using indocyanine green fluorescent imaging for metastasectomy of lung and hepatectomy in a hepatoblastoma patient (2017)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Souzaki S, Koga Y, Oda Y
  • 学会等名: SIOP Asia 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The utility of muscle-sparing axillar skin crease incision with thoracoscopic surgery thoracic tumors in children (2017)
  • 著者名/発表者名: Souzaki S, Kawakubo N, Kinoshita Y, Taguchi T
  • 学会等名: SIOP Asia 2017
  • 国際学会
• [学会発表] THE INFLUENCE OF SARCOPENIA ON HIGH-RISK NEUROBLASTOMA (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo N, Souzaki R, Koga Y, Kinoshita Y, Ohga S, Taguchi T
  • 学会等名: ISPSR2017
  • 国際学会
• [学会発表] The Navigation Surgery Using Indocyanine Green Fluorescent Imaging For A Hepatoblastoma Patient (2017)
  • 著者名/発表者名: Souzaki R, Kinoshita Y, Kawakubo N, Koga Y, Takemoto J, Kohashi K, Oda Y, Ohga S,Taguchi T
  • 学会等名: SIOP 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 肝芽腫肺転移巣・原発巣切除に対するICG ナビゲーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 宗崎良太、木下義晶、川久保尚徳、髙橋良彰、吉丸耕一朗、松浦俊治、渋井勇一、武本淳吉、孝橋賢一、小田義直、田口智章
  • 学会等名: PSJM2017&秋季シンポジウム
• [学会発表] 1990年～2017 年に治療を行った横紋筋肉腫50 例の治療成績：単一施設からの発表 A review of 50 cases of rhabdomyosarcoma treated between 1990-2017: a report from the single institution (2017)
  • 著者名/発表者名: 木下義晶、古賀友紀、宗崎良太、川久保尚徳、石井生、大場詩子、高田英俊、渋井勇一、武本淳吉、孝橋賢一、小田義直、大賀正一、田口智章
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] 当科における小児固形悪性腫瘍手術に対する術中手術支援システムの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宗崎良太、木下義晶、川久保尚徳、小幡聡 古賀友紀、孝橋賢一、武本淳吉、小田義直、大賀正一、橋爪誠、田口智章
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] 体外培養高活性化NK 細胞におけるCD16 high 分画：ADCC 活性に対する役割 CD16 high population in ex-vivo expanded and highly-activated NK cells play an important role in Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Harada Y, Kawakubo N, Souzaki R, Kinoshita Y, Taguchi T, Yonemitsu Y
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] 腎明細胞肉腫におけるBCOR 遺伝子内縦列重複 BCOR internal tandem duplication in clear cell sarcoma of the kidney (2017)
  • 著者名/発表者名: 武本淳吉、孝橋賢一、渋井勇一、宗崎良太、木下義晶、古賀友紀、大賀正一、田口智章、小田義直
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会