免疫細胞のクロストークによる抑制性免疫応答制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04376
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 永井 重徳 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (50348801)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 免疫麻痺 / 免疫学

研究成果の概要

敗血症後に起こる免疫抑制反応がどの様に起こるかを理解することが、二次感染を防ぐために重要である。本研究では、ザイモザン (zm) 投与モデルを用いて、PD-1/PD-L1シグナル経路がこの免疫抑制反応への関与について調べた。すると、zm投与によってGr1+CD1b+のミエロイド細胞が増加するとともに、T細胞の機能が抑制され、これはPD-1/PD-L1経路阻害により抑制され、PD-1/PD-L1経路の重要性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

敗血症では、初期に免疫細胞の活性化によるサイトカインストームが起こるが、その後多くの症例において重度の免疫抑制がもたらされる。これが感染症を続発させる原因になるが、その病態生理は未だ不明である。これを解明することができれば、院内感染の原因ともなっているこの微生物感染症を減らすことができ、その治療ターゲットの候補としてPD-1/PD-L1が見つけられたという点で、新たな治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Orthotopic tongue squamous cell carcinoma (SCC) model exhibiting a different tumor-infiltrating T-cell status with margin-restricted CD8+ T cells and regulatory T cell-dominance, compared to skin SCC. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kashima Y, Nishii N, Tachinami H, Furusawa E, Nagai S, Harada H, Azuma M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 20 号: 1 ページ: 218-224
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tolerogenic properties of CD206+ macrophages appeared in the sublingual mucosa after repeated antigen-painting. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Nagai S, Kang S, Xia Y, Kawano Y, Miyake K, Karasuyama H, Azuma M.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 509-518
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 6.Hypoxia-inducible factor 1α promotes interleukin 1β and tumour necrosis factor α expression in lipopolysaccharide-stimulated human dental pulp cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Kawashima N, Tazawa K, Hashimoto K, Nara K, Noda S, Nagai S, Okiji T
  • 雑誌名: International Endodontic Journal. 巻: 53 号: 5 ページ: 636-646
  • DOI: 10.1111/iej.13264
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fabrications of boron-containing apatite ceramics via ultrasonic spray-pyrolysis route and their responses to immunocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa D, Nakamura M, Nagai S, *Aizawa M.
  • 雑誌名: J Mater Sci Mater Med. 巻: 31 号: 2 ページ: 20-20
  • DOI: 10.1007/s10856-020-6358-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5.HIF1α inhibits LPS-mediated induction of IL-6 synthesis via SOCS3-dependent CEBPβ suppression in human dental pulp cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Mayuko Fujii; Kento Tazawa; Kentaro Hashimoto; Keisuke Nara; Sonoko Noda; Masashi Kuramoto; Shion Orikasa; Shigenori Nagai; Takashi Okiji
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 522 号: 2 ページ: 308-314
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.032
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous IL-33 exerts CD8+ T cell antitumor responses overcoming pro-tumor effects by regulatory T cells in a colon carcinoma model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xia Y, Ohno T, Nishii N, Bhingare A, Tachinami H, Kashima Y, Nagai S, Saito H, Nakae S, Azuma M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 2019 号: 2 ページ: 331-336
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Silencing of PD-L2/B7-DC by Topical Application of Small Interfering RNA Inhibits Elicitation of Contact Hypersensitivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Emi、Ohno Tatsukuni、Nagai Shigenori、Noda Taisei、Komiyama Takuya、Kobayashi Katsunori、Hamomato Hidetoshi、Miyashin Michiyo、Yokozeki Hiroo、Azuma Miyuki
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: - 号: 10 ページ: 2164-2173
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.02.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Responses of Immune Cells to Hydroxyapatite Ceramics Loaded with Immunostimulators. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kagami S, Kizukuri R, Nagai S, *Aizawa M.
  • 雑誌名: J Soc Inorg Mater Jpn. 巻: 26 ページ: 74-81
  • NAID: 40021829116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences of tumor-recruiting myeloid cells in murine squamous cell carcinoma influence the efficacy of immunotherapy combined with a TLR7 agonist and PD-L1 blockade (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachinami Hidetake、Nishii Naoto、Xia Yulong、Kashima Yoshihisa、Ohno Tatsukuni、Nagai Shigenori、Li Lixin、Lau Walter、Tomihara Kei、Noguchi Makoto、Azuma Miyuki
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 91 ページ: 21-28
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systemic administration of a TLR7 agonist attenuates regulatory T cells by dendritic cell modification and overcomes resistance to PD-L1 blockade therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishii N, Tachinami H, Kondo Y, Xia Y, Kashima Y, Ohno T, Nagai S, Li L, Lau W, Harada H, Azuma M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 17 ページ: 13301-13312
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24327
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PI3K-Akt pathway enhances the differentiation of interleukin-27-induced type 1 regulatory T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nadya NA, Tezuka H, Ohteki T, Matsuda S., Azuma M, and *Nagai S.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 152 号: 3 ページ: 507-516
  • DOI: 10.1111/imm.12789
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of a unique macrophage subset induced by repeated antigen painting in sublingual mucosa to regulate T cell tolerance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yue Yang, Shigenori Nagai, Miyuki Azuma
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] One of PD-1 ligand, PD-L2 induced on Langerhans cells augments cutaneous T cell-mediated immune responses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Furusawa, Tatsukuni Ohno, Shigenori Nagai, Takuya Komiyama, Katsunori Kobayashi, Hidetoshi Hamamoto, Michiyo Miyashin, Hiroo Yokozeki, Miyuki Azuma.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] PI3K-Akt pathway enhances the differentiation of interleukin 27-induced type 1 regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Adiba-Nadya N, Tezuka H, Ohteki T, Matsuda S, Azuma M.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology.
  • 国際学会
• [学会発表] Repeated antigen painting induces tolerogenic cells in sublingual mucosa. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Nagai S, Azuma M.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology.
  • 国際学会
• [学会発表] Differences of tumor-recruiting myeloid cells in murine squamous cell carcinoma influence the efficacy of immunotherapy combined with a TLR7 agonist and PD-L1 blockade. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma M, Tachinami H, Nishii N, Xia Y, Kashima Y, Nagai S, Li L, Tomihara K, Noguchi M.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology.
  • 国際学会
• [学会発表] Silencing of PD-L2 by topical application of small interfering RNA inhibits elicitation of contact hypersensitivity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma M, Furusawa E, Nagai S, Yokozeki H.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology.
  • 国際学会
• [学会発表] Fabrication of boron-containing apatite ceramics by reaction sintering process and their cellular responses to immunocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Nakagawa, Sanae Kagami, Shigenori Nagai, and Mamoru Aizawa.
  • 学会等名: The 19th Asian BioCeramics Symposium (ABC2019).
  • 国際学会
• [学会発表] 反応焼結法により作製したホウ素含有アパタイトセラミックスと免疫細胞との相互作用． (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 大輝，加々見 早苗，永井 重徳，相澤 守．
  • 学会等名: 第41回日本バイオマテリアル学会大会．
• [学会発表] Fabrication of boron-containing apatite ceramics with well-controlled chemical composition by reaction sintering method and their cellular response to immunocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Nakagawa, Sanae Kagami, Shigenori Nagai, and Mamoru Aizawa.
  • 学会等名: The 13th Pacific Rim Conference of Ceramic Societies (PACRIM13).
  • 国際学会
• [学会発表] Immunosuppressive status of CD206hi cells appeared in sublingual mucosa. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yang Yue, 永井 重徳，東 みゆき
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] イノシトールリン酸を表面修飾した水酸アパタイトセラミックスの作製とその免疫細胞応答． (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 太郎，木造 理萌子，山田 清貴，永井 重徳，相澤 守．
  • 学会等名: 第22回生体関連セラミックス討論会．
• [学会発表] Fabrication of boron-containing apatite ceramics by reaction sintering method and their cellular responses of immunocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: D. Nakagawa, R. Kizukuri, S. Kagami, S. Nagai and M. Aizawa.
  • 学会等名: The 18th Asian Bioceramics Symposium.
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫賦活担持水酸アパタイトセラミックスの作製と免疫細胞応答性． (2018)
  • 著者名/発表者名: 加々見 早苗，木造 理萌子，永井 重徳，相澤 守．
  • 学会等名: 第40回日本バイオマテリアル学会大会．
• [学会発表] 反応焼結法によるホウ素含有アパタイトセラミックスの作製とその免疫細胞応答性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川 大輝，木造 理萌子，加々見 早苗，永井 重徳，相澤 守．
  • 学会等名: 第27回無機リン化学討論会.
• [学会発表] Responses of Immune Cells to Hydroxyapatite Ceramics Loaded with Immunostimulators. (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Kagami, R. Kizukuri, S. Nagai, and M. Aizawa.
  • 学会等名: 30th Symposium and Annual Meeting of the International Society for Ceramics in Medicine.
  • 国際学会
• [学会発表] ２つのマウス扁平上皮癌モデルの癌微小環境におけるミエロイド系細胞の相違とTLR7アゴニストの投与効果． (2018)
  • 著者名/発表者名: 立浪 秀剛，西井 直人，永井 重徳，加島 義久，冨原 圭，野口 誠，東 みゆき
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 抗腫瘍応答における内因性および腫瘍内投与IL-33の機能評価． (2018)
  • 著者名/発表者名: 夏 玉龍，西井 直人，永井 重徳，東 みゆき，大野 建州
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Involvement of CD206+ cells in oral mucosal tolerance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yue Yang, Shigenori Nagai, Miyuki Azuma.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会．
• [学会発表] Site-specific regulation of oral mucosa-recruiting CD8+ T cells -Comparison of contact allergy between skin and oral mucosa-. (2017)
  • 著者名/発表者名: Worawalun HIRUNWIDCHAYARAT, Emi FURUSAWA, Tatsukuni OHNO, Shigenori NAGAI, Miyuki AZUMA.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] PI3K-Akt pathway enhances type 1 regulatory T cell differentiation induced by IL-27. (2017)
  • 著者名/発表者名: １．Shigenori Nagai, Niken Adiba Nadya, Hiroyuki Tezuka, Toshiaki Ohteki, Satoshi Matsuda, Miyuki Azuma.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] PI3K-Akt pathway enhances Tr1 differentiation induced by IL-27. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigenori Nagai, Niken Adiba Nadya, Hiroyuki Tezuka, Toshiaki Ohteki, Satoshi Matsuda, Miyuki Azuma.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society (Cytokines 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of surface roughness on immune cells of hydroxyapatite ceramics modified with inositol phosphate. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taro Ueno, Rihoko Kizukuri, Kiyotaka Yamada, Shigenori Nagai, and Mamoru Aizawa.
  • 学会等名: 17th Asian BioCeramics Symposium 2017.
• [学会発表] Development of Immunoceramics in the CaO-P2O5-SiO2-B2O3 System and their Cellular Responses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Rihoko Kizukuri, Kiyotaka Yamada, Michiyo Honda, Shigenori Nagai and Mamoru Aizawa.
  • 学会等名: 29th Symposium and Annual Meeting of the International Society for Ceramics in Medicine.
  • 国際学会
• [学会発表] reparation of Hydroxyapatite Ceramics Loaded with Various Immunostimulators and Their Responses to Immune Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sanae Kagami, Rihoko Kizukuri, Shigenori Nagai, and Mamoru Aizawa.
  • 学会等名: The 15th International Conference on Advanced Materials.
  • 国際学会
• [学会発表] イノシトールリン酸を表面修飾した水酸アパタイトセラミックスの免疫細胞応答性． (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 太郎，木造 理萌子，山田 清貴，永井 重徳，相澤 守．
  • 学会等名: 第26回無機リン化学討論会．
• [学会発表] 上皮系細胞におけるB7-H1発現に関わるシグナル探索． (2017)
  • 著者名/発表者名: 金 キン，永井 重徳，東 みゆき．
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] PI3K-Akt経路はIL-27誘導Tr1細胞分化を増強する．第59回歯科基礎医学会学術大会， (2017)
  • 著者名/発表者名: Nadya Niken Adiba，東 みゆき，永井 重徳．
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 口腔接触アレルギーにおける粘膜局所でのCD8+ T細胞の不活化． (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirunwidchayarat Worawalun，古澤 慧美，Kang Siwen，大野 建州，永井 重徳, 東 みゆき．
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [図書] Co-signal Molecules in T cell Activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Azuma M
  • 総ページ数: 326
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789813297166
• [備考] 東京医科歯科大学分子免疫学分野ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mim/
• [備考] プレスリリース「舌下粘膜に現れるCD206陽性マクロファージは、舌下免疫療法の免疫抑制に関わる」
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20200402_1.pdf
• [備考] 東京医科歯科大学 分子免疫学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mim/
• [備考] 東京医科歯科大学 医歯学総合研究科 分子免疫学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mim/index.html