ペルーにおけるHTLV-1重複感染による高頻度ATL発症の比較ゲノム解析

• 研究課題/領域番号: 17H04600
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 海外学術
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
• 研究分担者: 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 准教授 (80437938) ; 市川 朝永 宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2017年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: ATLL / HTLV-1 / ペルー / 糞線虫症 / 腸内細菌 / ATL / 糞線虫 / ゲノム解析 / 日和見感染 / 重複感染症 / 感染

研究成果の概要

ペルーでは、ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)キャリアへの糞線虫感染が早期かつ高頻度に成人T細胞白血病 (ATL)を発症させる。ペルーにおけるATL発症機構を解明するため、宿主及び寄生因子のゲノム解析を行った。糞線虫重複感染キャリアでは、CADM1陽性ATL様細胞の割合が有意に上昇し、HTLV-1感染細胞のクローナル増殖を生じた。糞線虫重複感染キャリアからATLを発症した症例では、ドライバー変異の速やかな蓄積が見られたことから、糞線虫重複感染は、腸内細菌叢を含む感染免疫防御機構の破綻を介して、HTLV-1感染細胞のゲノム変異の蓄積を促進する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HTLV-1感染者は世界で2000万人以上と言われており、日本以外の地域では、糞線虫症がATL発症の最大の危険因子と考えられる。本研究で得られた糞線虫重複感染により促進されるATL発症機構は、ペルーのみならず、アフリカなどの開発途上国におけるATL発症予防、治療に還元できる重要な基礎データとなりうる。さらに、宿主（感染リンパ球、腸内細菌叢）及び病原体（HTLV-1）の包括的なゲノム情報及びバイオマテリアルは、HTLV-1感染から長期の潜伏期に起こる宿主―病原体の相互作用に基づいた感染細胞のがん化メカニズムの理解において重要な情報を与えるものと思われる。

研究成果

• [国際共同研究] Institute of Tropical Med.and Inf Dis./Peruvian University Cayetano Heredia(ペルー)
• [国際共同研究] Peruvian University Cayetano Heredia/Inst of Tropical Med and Infect Dis(ペルー)
• [国際共同研究] Cayetano Heredia University(ペルー)
• [雑誌論文] Clinical significance of soluble CADM1 as a novel marker for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Syahrul C, Nakatake A, Sakamoto K, Yoshihama M, Nishikata I, Ukai Y, Matsuura T, Kameda T, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Ito A, Takemoto S, Nakano N, Saito M, Iwanaga M, Sagara Y, Mochida K, Amano M, Maeda K, Sueoka E, Okayama A, Utsunomiya A, Shimoda K, Watanabe T, Morishita K.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 2 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel PRMT5-mediated arginine methylations of HSP90A are essential for maintenance of HSP90A function in NDRG2low ATL and various cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Shanab O, Nakahata S, Shimosaki S, Manachai N, Ono M, Iha H, Shimoda K, Morishita K
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 巻: 1867 号: 2 ページ: 118615-118615
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.118615
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The regulation of NDRG2 expression during ATLL development after HTLV-1 infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 巻: 1865 号: 10 ページ: 2633-2646
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Degradation of p47 by autophagy contributes to CADM1 overexpression in ATLL cells through the activation of NF-κB. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sarkar B, Nishikata I, Nakahata S, Ichikawa T, Shiraga T, Saha HR, Fujii M, Tanaka Y, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 3491-3491
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39424-7
  • NAID: 120006825908
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 1.Toward the practical application of novel diagnostic tests and development of early detection markers for Adult T-Cell Leaukemia/Lymphoma in HTLV-1-carriers by host-parasite interaction in Peru. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Eiji Nagayasu, Kazuhiro Morishita, Hruhiko Maruyama, Yutaka Suzuki, Masao Iwanaga, Yuetsu Tanaka, Martin Montes, Eduardo Gotuzzo.
  • 学会等名: 19th International Conference On Human Retrovirology
• [学会発表] 2.ペルーにおける糞線虫重複感染によるATLL発症機構解明とその発症予防・治療法の開発を目指して (2019)
  • 著者名/発表者名: 森下和広、中畑新吾、長安英治、丸山治彦、鈴木穣、岩永正子、田中勇悦、Martin Montes、Eduardo Gotuzzo
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] EZH2 overexpression in ATL promotes epigenetic silencing of tumor suppressor gene NDRG2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Toward the practical application of novel diagnostic tests and development of early detection markers for Adult T-Cell Leaukemia/Lymphoma in HTLV-1-carriers by host-parasite interaction in peru (2019)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Eiji Nagayasu, Kazuhiro Morishita, Hruhiko Maruyama, Yutaka Suzuki, Masao Iwanaga, Yuetsu Tanaka, Martin Montes, Eduardo Gotuzzo
  • 学会等名: 19th INTERNATIONAL CONFERENCE ON HUMAN RETROVIROLOGY
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell adhesion molecule 1 (CADM1) is an attractive target for the diagnosis and treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Ayako Nakatake, Bidhan Sarker, Shingo Nakahata, Kuniyo Sakamoto, Shunsuke Shimosaki, Ichiro Nishikata, Toshiyuki Shiraga, Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 19th INTERNATIONAL CONFERENCE ON HUMAN RETROVIROLOGY
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ATLにおけるCADM1発現の機能とその臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、Chilmi Syahrul、Yanuar Fauzi、市川朝永、森下和広
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATLLにおける可溶性CADM1の産生機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉浜麻生、中畑新吾、市川朝永、森下和広
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Development of a therapeutic antibody targeting CADM1 for the treatment of ATLL (2019)
  • 著者名/発表者名: Syahrul Chilmi、中畑新吾、市川朝永、松浦正、黒澤仁、森下和広
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）の発症機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森下和広
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会主催 第25回臨床採苗遺伝学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1 infection in Peru and Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 第18回日秘国際医学シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] EZH2 overexpression in ATL promotes epigenetic silencing of tumor suppressor gene NDRG2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: The 9th JSH International Symposium
• [学会発表] Identification of novel antisense RNAs in the genome of bovine leukemia virus (BLV). (2018)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Chikako Tani, Tomonaga Ichikawa, Hirohisa Mekata, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第30回世界牛病学会2018
  • 国際学会
• [学会発表] トランスフェリン受容体抗体はモガムリズマブ治療難治性のATLLの増殖抑制に有効である. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、下崎俊介、市川朝永、亀田拓郎、日高智徳、久冨木庸子、黒澤仁、下田和哉、森下和広.
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] アルギニンメチル化転移酵素PRMT5異常活性によるATL発症機構の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、Obeid Shanab、中畑新吾、尾野雅哉、伊波英克、中武彩子、阪本訓代、森下和広
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会
• [学会発表] Short-form of BCL11B contributes to tumorigenesis of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Happy Kurnia Permatasari, Shingo Nakahata, Tomonaga Ichikawa, Kotaro Shide, Takuro Kameda, Kazuya Shimoda, Masaya Ono, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATLにおけるオートファジーによるNF-κB負の制御因子p47の不活化は、NF-κBシグナルを増強しCADM1高発現をもたらす. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、Bidhan Sarkar、西片一郎、市川朝永、藤井雅寛、井上純一郎、伊波英克、下田和哉、森下和広.
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Arginine methylation of HSP90A by protein arginine methyltransferase PRMT5 promotes development of adult T-cell leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Masaya Ono, Hidekatsu Iha, and Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 第77回日本癌学会.
• [学会発表] High efficacy of anti-TFR1 antibody against the growth of mogamulizmab-resistant ATLL cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Shunsuke Shimosaki, Tomonaga Ichikawa, Takuro Kameda, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Gene Kurosawa, Kazuya Shimoda, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Overexpression of EZH2 confers ATL development through the suppression of tumor suppressor gene NDRG2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会.