日米共同研究によるIgG4関連疾患の国際的疾患概念の構築と新規診断法への展開

• 研究課題/領域番号: 17H04671
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 海外学術
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森山 雅文 九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)
• 研究分担者: 佐藤 康晴 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (00579831) ; 中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: IgG4関連疾患 / 日米国際共同研究 / 診断基準 / 国際共同研究 / 国際的疾患概念 / 日米共同研究 / ヘルパーT細胞 / 自然免疫 / 病態

研究成果の概要

日米のIgG4関連疾患患者の唾液腺病変を用いて網羅的な遺伝子解析を行った。その結果、MMP9とCCL18が共通発現変動遺伝子として抽出された。症例数を増やして検証を行ったところ、CCL18のみが他の対照群と比較して有意に発現亢進を認め、その主な発現細胞はM2マクロファージであった。以上より、CCL18は疾患特異的分子である可能性が高く、新たな診断マーカーとして有用である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IgG4関連疾患は新規疾患であることから、その研究拠点はきわめて限定的であり、さらに臨床所見および研究結果にも本邦と海外では差異がある。そこで本研究では、欧米の研究拠点である米国のRagon 研究所と共同で、人種間の臨床統計および免疫学的検討を行った。その結果、日米共通の疾患関連分子（CCL18）を同定しており、今後は再発の多いステロイド治療に代わる新しい分子標的治療の開発が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Ragon研究所(米国)
• [雑誌論文] CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Perugino Cory A., Moriyama Masafumi（28名中24番目）, et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 147 号: 1 ページ: 368-382
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted factors from dental pulp stem cells improve sjogre’s syndrome via regulatory T cell-mediated immunosuppression (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumura-Kawashima et al.
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 2021 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1186/s13287-021-02236-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dental pulp-derived stem cell-conditioned media attenuates secondary Sj?gren's syndrome via suppression of inflammatory cytokines in the submandibular glands (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Kenichi、Matsumura-Kawashima Mayu、Moriyama Masafumi、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 16 ページ: 73-80
  • DOI: 10.1016/j.reth.2021.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of circulating SLAMF7+Tfh1 cells with IgG4 levels in patients with IgG4-related disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashioka K, Ota Y, Maehara T, et. al.
  • 雑誌名: BMC Immunol. 巻: 21 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/s12865-020-00361-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Review of a novel disease entity, immunoglobulin G4-related disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Maehara Takashi、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Journal of the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 巻: 46 号: 1 ページ: 3-3
  • DOI: 10.5125/jkaoms.2020.46.1.3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RORγt antagonist improves Sj?gren's syndrome‐like sialadenitis through downregulation of CD25 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Yuko、Tsuboi Hiroto、Moriyama Masafumi、Asashima Hiromitsu、Kudo Hanae、Takahashi Hiroyuki、Honda Fumika、Abe Saori、Kondo Yuya、Takahashi Satoru、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: - 号: 4 ページ: 766-777
  • DOI: 10.1111/odi.13255
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] シェーグレン症候群患者におけるM3 型ムスカリン受容体アゴニスト長期投与による治療効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、清水真弓、緒方謙一、石黒乃理子、鎮守晃、太田美穂、中村誠司
  • 雑誌名: 日本口腔内科学会雑誌 巻: 26 ページ: 77-83
  • NAID: 130008059510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated M2 macrophage contributes to the pathogenesis of IgG4-related disease via TLR7/IL-33 signalin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro N, Moriyama M, Furusho K, Furukawa S, Shibata T, Murakami Y, Chinju A, Haque ASMR, Gion Y, Ohta M, Maehara T, Tanaka A, Yamauchi M, Sakamoto M, Mochizuki K, Ono Y, Hayashida JN, Sato Y, Kiyoshima T, Yamamoto H, Miyake K, Nakamura S
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: Jan;72(1) 号: 1 ページ: 166-178
  • DOI: 10.1002/art.41052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation and pathogenic roles of CCL18-CCR8 axis in IgG4-related disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Hiroto、Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Takahashi Hiroyuki、Kudo Hanae、Ono Yuko、Honda Fumika、Iizuka Akira、Segawa Seiji、Abe Saori、Yagishita Mizuki、Yokosawa Masahiro、Kondo Yuya、Moriyama Masafumi、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1632061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Shimizu Mayumi、Chinju Akira、Mochizuki Keita、Munemura Ryusuke、Ohyama Keiko、Maehara Takashi、Ogata Kenichi、Ohta Miho、Yamauchi Masaki、Ishiguro Noriko、Matsumura Mayu、Ohyama Yukiko、Kiyoshima Tamotsu、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1576271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expansion in lymphoid organs of IL-4+ BATF+ T follicular helper cells is linked to IgG4 class switching in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Mattoo H, Mahajan VS , Murphy SJH , Yuen GJ, Ishiguro N, Ohta M, Moriyama M, Saeki T, Yamamoto H, Yamauchi M, Daccache J, Kiyoshima T, Nakamura S, Stone JH, Pillai S.
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 印刷中 号: 1 ページ: e201800050-e201800050
  • DOI: 10.26508/lsa.201800050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis of IgG4-related disease: a critical review (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara Takashi、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Odontology 巻: 107 号: 2 ページ: 127-132
  • DOI: 10.1007/s10266-018-0377-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors in glucocorticoid regimens associated with treatment response and relapses of IgG4-related disease: a multicentre study (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirakashi Mirei、Yoshifuji Hajime、Kodama Yuzo、Chiba Tsutomu、Yamamoto Motohisa、Takahashi Hiroki、Uchida Kazushige、Okazaki Kazuichi、Ito Tetsuya、Kawa Shigeyuki、Yamada Kazunori、Kawano Mitsuhiro et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10262-10262
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28405-x
  • NAID: 120007134012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, Iizuka-Koga M, Tsuboi H, Hayashida JN, Ishiguro N, Yamauchi M, Sumida T, Nakamura S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 42413-42413
  • DOI: 10.1038/srep42413
  • NAID: 120007135019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th1/Th2 Immune Balance and Other T Helper Subsets in IgG4-Related Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Nakamura S.
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol 巻: 401 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1007/82_2016_40
  • ISBN: 9783319525419, 9783319525426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Mattoo H, Ohta M, Mahajan VS, Moriyama M, Yamauchi M, Drijvers J, Nakamura S, Stone JH, Pillai SS.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 76(2) 号: 2 ページ: 377-385
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] IL-1 inducing inflammation by CD163+ M2 macrophages contributes to the fibrosis of IgG4-related disease via TLR7/IRAK4/NFkB signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Chinju, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, Miho Ohta, Takashi Maehara, Akihiko Tanaka, Mizuki Sakamoto, Haque A.S.M. Rafiul, Keita Mochizuki, Yuko Ono, Ryusuke Munemura, Jun-Nosuke Hayashida, Seiji Nakamura
  • 学会等名: Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Toll様受容体7（TLR7）に着目したIgG4関連疾患モデルマウスの樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文、石黒乃理子、鎮守晃、坂本瑞樹、古庄克宏、太田美穂、望月敬太、宗村龍祐、前原隆、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 （公社）日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] IgG4関連疾患においてTLR7はIRAK4/NFκBシグナルを介して線維化を惹起する (2020)
  • 著者名/発表者名: 鎮守晃、森山雅文、柿添乃理子、古庄克宏、前原隆、伊東美穂、坂本瑞樹、望月敬太、宗村 龍祐、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 （公社）日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] ヒト歯髄幹細胞培養上清を用いたシェーグレン症候群に対する免疫抑制能の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川島（松村） 万由、緒方謙一、森山雅文、川戸達也、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 （公社）日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 口腔扁平苔癬の病態形成に関わるヘルパーT細胞とその活性機序について (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文
  • 学会等名: 第33回 日本口腔診断学会・第30回日本口腔内科学会・第10回日本口腔検査学会 合同学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Usefulness of labial salivary gland biopsy for the diagnosis and estimation of disease activity of IgG4-related disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, Yurie Mikami, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Sachiko Furukawa, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Haque A. S. M. Rafiul, Akira Chinju, Keita Mochizuki, Ryusuke Munemura, Jun-Nosuke Hayashida, and Seiji Nakamura
  • 学会等名: 14th International Sjogren's Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連涙腺・唾液腺炎（ミクリッツ病）の病態と診断 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文
  • 学会等名: 第27回 日本シェーグレン症候群学会
  • 招待講演
• [学会発表] TLR7+CD163+ M2 macrophages promote the initiation of IgG4-related disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriko ISHIGURO, Masafumi MORIYAMA, and Seiji NAKAMURA
  • 学会等名: 第 65 回 国際歯科研究学会日本部会
• [学会発表] Activating mechanism of innate immunity via toll-like receptors in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis (IgG4-DS) (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriko Ishiguro, Masafumi Moriyama, Sachiko Furukawa, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Mizuki Sakamoto, Jun-Nosuke Hayashida, and Seiji Nakamura
  • 学会等名: Third International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
  • 国際学会
• [学会発表] Possible involvement of innate immunity in the pathogenesis of IgG4-RD (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiji Nakamura, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Sachiko Furukawa, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Mizuki Sakamoto, and Jun-Nosuke Hayashida
  • 学会等名: Third International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Sachiko Furukawa, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Noriko Ishiguro, Jun-Nosuke Hayashida, and Seiji Nakamura
  • 学会等名: Third International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
  • 国際学会
• [学会発表] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Moriyama, Sachiko Furukawa, Takashi Maehara, Akihiko Tanaka, Miho Ohta, Noriko Ishiguro, Masaki Yamauchi, Mizuki Sakamoto, and Seiji Nakamura
  • 学会等名: Third International Symposium on IgG4-Related Disease and Fibrosis
  • 国際学会
• [図書] 新臨床内科学 ［デスク判］ 第10版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文
  • 総ページ数: 2002
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260038065
• [図書] 「別冊BIO Clinica 第7巻 第3号」5. 唾液腺炎・IgG4関連疾患. (2018)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文、中村誠司
  • 総ページ数: 146
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 「日本医事新報 No. 4939」 特集 唾液腺・涙腺病変からみたIgG4関連疾患の進歩 3. IgG4関連疾患の病態形成機序 -涙腺・唾液腺より (2018)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文、中村誠司
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 第67巻 第4号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、中村 誠司
  • 総ページ数: 448
  • 出版者: 科学評論社