心筋細胞のT管支持機構と崩壊機序の解明による新規心不全治療戦略の創出

• 研究課題/領域番号: 17H04740
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学
• 研究機関: 名古屋工業大学 (2018-2020); 川崎医科大学 (2017)
• 研究代表者: 氏原 嘉洋 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80610021)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 25,870千円 (直接経費: 19,900千円、間接経費: 5,970千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
• キーワード: 心筋細胞 / T管膜 / 心不全 / リモデリング / カルシウム / メカニカルストレス / バイオメカニクス / 脂質 / 流動性 / メカノフィジオロジー / ホメオスタシス

研究成果の概要

心筋細胞の膜特殊構造であるT管膜は，細胞の効率的な収縮・弛緩に必要不可欠である．T管膜構造の崩壊は，心不全発症の引き金になることから，本研究では，マウスの心不全の進行過程を経時的・多面的に解析することで，T管膜構造の支持機構と崩壊機序の解明を目指した．結果として，T管膜と筋小胞体を物理的に結ぶJunctophilin-2の局在異常がT管膜の崩壊を引き起こすことを明らかにした．Junctophilin-2の局在異常を引き起こす因子を制御することで，T管膜構造を維持出来る可能性を提示した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化に伴い，心不全患者数が増加しており，その対策は喫緊の課題です．心筋細胞の特殊膜構造であるT管膜の崩壊は，心不全発症の引き金になることが知られていますが，その崩壊のメカニズムは不明でした．本研究では，マウスの心不全進行過程を詳細に解析することで，T管膜の崩壊するメカニズムの一端を解明しました．この成果は，T管膜の崩壊に起因する心不全の早期診断やT管膜構造の維持による新たな心不全治療の開発に貢献すると考えられます．

研究成果

• [雑誌論文] B16 Melanoma cancer cells with higher metastatic potential are more deformable at a whole-cell level (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ujihara, Daichi Ono, Koki Nishitsuji, Megumi Ito, Shukei Sugita, Masanori Nakamura
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Bioengineering 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elimination of fukutin reveals cellular and molecular pathomechanisms in muscular dystrophy-associated heart failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Ujihara Yoshihiro、Kanagawa Motoi、Mohri Satoshi、Takatsu Satomi、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi、Naruse Keiji、Katanosaka Yuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5754-5754
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13623-2
  • NAID: 120006777089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear connectin novex-3 promotes proliferation of hypoxic foetal cardiomyocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Kodama A, Sugino M, Yobimoto T, Honda T, Hanashima A, Ujihara Y, Mohri S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 12337-12337
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30886-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Turtle spongious ventricles exhibit more compliant diastolic property and possess larger elastic regions of connectin in comparison to rat compact left ventricles (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Honda, Yoshihiro Ujihara, Akira Hanashima, Ken Hashimoto, Kazuo Tanemoto, Satoshi Mohri
  • 雑誌名: Kawasaki Medical Journal 巻: 印刷中
  • NAID: 120006527965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fam64a is a novel cell cycle promoter of hypoxic fetal cardiomyocytes in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Ken、Kodama Aya、Honda Takeshi、Hanashima Akira、Ujihara Yoshihiro、Murayama Takashi、Nishimatsu Shin-ichiro、Mohri Satoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 4486-4486
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04823-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膜環境感受性色素Laurdanによる心筋細胞の膜脂質の流動性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Van Hai，杉田 修啓，中村 匡徳，氏原 嘉洋
  • 学会等名: 日本機械学会東海学生会 第52回学生員卒業研究発表会講演会
• [学会発表] ラット新生児由来培養心筋細胞の構造の発達に力学刺激が及ぼす影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水野 拓哉，杉田 修啓，中村 匡徳，氏原 嘉洋
  • 学会等名: 日本機械学会東海学生会 第52回学生員卒業研究発表会講演会
• [学会発表] 電気刺激による細胞膜構造変化のSHG光計測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高木 麗弥，和田 悠，氏原 嘉洋，杉田 修啓，中村 匡徳
  • 学会等名: 日本機械学会2020年度年次大会
• [学会発表] 心臓進化の観点からみたカエル心室の受動的伸展性－ラット・カメとの比較－ (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 愛，杉田 修啓，中村 匡徳，氏原 嘉洋
  • 学会等名: 第43回日本バイオレオロジー学会年会
• [学会発表] Analysis of hypoxic in utero environments that maintain cardiomyocyte proliferation and its implications for regeneration in adults (2020)
  • 著者名/発表者名: Ken Hashimoto, Aya Kodama, Momoko Ohira, Misaki Kimoto, Akira Hanashima, Yoshihiro Ujihara, Satoshi Mohri
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] マウス単離心筋細胞を用いたT管膜構造の支持機構解明のための予備的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 大晃，杉田 修啓，中村 匡徳，氏原 嘉洋
  • 学会等名: 日本機械学会東海支部第51回学生会卒業研究発表講演会
• [学会発表] レーザ回折による筋線維引張試験中のサルコメア長の計測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石崎 祐貴，杉田 修啓，中村 匡徳，氏原 嘉洋
  • 学会等名: 日本機械学会東海支部第51回学生会卒業研究発表講演会
• [学会発表] 心臓のポンプ機能を支える微細構造から探る心不全進行のメカニズムと陸生脊椎動物の心臓の進化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋
  • 学会等名: 生体機能の解明とその応用に関する研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Nuclear connectin novex-3 is essential for proliferation of hypoxic fetal cardiomyocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Ken Hashimoto, Aya Kodama, Miki Sugino, Tomoko Yobimoto, Takeshi Honda, Akira Hanashima, Yoshihiro Ujihara, Satoshi Mohri
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Evolutional relationship between hearts and elastic protein connectins (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Hanashima, Yoshihiro Ujihara, Mayuko Tada, Mai Iwasa, Aya Kodama, Takeshi Honda, Ken Hashimoto, Satoshi Mohri
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of cardiomyocyte kinetics of rat left ventricle and turtle ventricle (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ujihara, Akira Hanashima, Takeshi Honda, Aya Kodama, Ken Hashimoto, Satoshi Mohri
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] TRPV2 is Crucial for the Development of Intercalated Discs in Mouse Hearts (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Katanosaka, Makoto Shibuya, Yoshihiro Ujihara, Satoshi Mohri, Keiji Naruse
  • 学会等名: 2019 Biophysical Society Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ラットとカメの心筋細胞のカルシウム動態と弾性タンパク質コネクチンの比較から探る心臓拡張機能の進化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋，花島 章，本田 威，橋本 謙，毛利 聡
  • 学会等名: 日本機械学会 第31回バイオエンジニアリング講演会
• [学会発表] 心室における筋弾性蛋白質コネクチンの脊椎動物種間比較と生理学・進化的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 花島 章，氏原 嘉洋，本田 威，多田 麻友子，岩佐 真衣，児玉 彩，橋本 謙，毛利 聡
  • 学会等名: 第４回日本筋学会学術大会
• [学会発表] 軟骨魚類心臓の構造と弾性蛋白質コネクチンの独自進化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 花島 章，氏原 嘉洋，多田 麻友子，岩佐 真衣，児玉 彩，本田 威，橋本 謙，毛利 聡
  • 学会等名: 日本進化学会第20回大会
• [学会発表] 細胞の運命を左右する機械的な力：機械工学と分子生物学の融合は何を生み出せるのか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋
  • 学会等名: バイオエンジニアリング部門若手講演交流会
  • 招待講演
• [学会発表] ラットとカメの心室心筋細胞の引張特性の比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋，花島 章，本田 威，児玉 彩，橋本 謙，毛利 聡
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
• [学会発表] Extension restriction of coronary circulation hearts by shortening of the elastic protein connectin (2018)
  • 著者名/発表者名: 花島 章，橋本 謙，氏原 嘉洋，児玉 彩，呼元 知子，杉野 充希，毛利 聡
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
• [学会発表] コネクチンnovex-3 は低酸素下の胎児期心筋細胞の分裂を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本 謙，児玉 彩，杉野 充希，呼元 知子，本田 威，花島 章，氏原 嘉洋，毛利 聡
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
• [学会発表] The role of NCX1 on the maintenance of T-tubule architecture in pressure-overloaded hearts (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ujihara, Satomi Takatsu, Keiji Naruse, Satoshi Mohri, Yuki Katanosaka
  • 学会等名: BPS18 62nd Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] TRPV2 is Crucial for the Development of Excitation-Contraction Coupling in Neonatal Cardiomyocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Katanosaka, Yoshihiro Ujihara, Yumiko Chiba, Satoshi Mohri, Keiji Naruse
  • 学会等名: BPS18 62nd Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ラットの緻密心筋とカメのスポンジ状心筋の拡張性の比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋, 花島 章, 本田 威, 児玉 彩, 橋本 謙, 毛利 聡
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] 冠循環心臓におけるコネクチン弾性構造の短縮 (2018)
  • 著者名/発表者名: 花島 章, 橋本 謙, 氏原 嘉洋, 本田 威, 児玉 彩, 呼元 知子, 杉野 充希, 毛利 聡
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] 低酸素環境を起点とする多階層の心筋分裂・再生機構解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本 謙, 児玉 彩, 呼元 知子, 杉野 充希, 花島 章, 氏原 嘉洋, 毛利 聡
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] 心不全におけるNa+/Ca2+交換体の重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋，毛利 聡, 片野坂 友紀
  • 学会等名: 日本機械学会 第28回バイオフロンティア講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 伸びることを拒んできた私達哺乳類の心臓：心室拡張機能の進化的考察 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本田 威, 田村 太志, 花島 章, 氏原 嘉洋, 山澤 隆彦, 古川 博史, 橋本 謙, 渡部 芳子, 柚木 靖弘, 田淵 篤, 種本 和雄, 毛利 聡
  • 学会等名: 第110回日本循環器学会中国・四国合同地方会
• [備考] 名古屋工業大学 医用生体工学研究室
  • URL: http://biomech.web.nitech.ac.jp/
• [備考] 名古屋工業大学 医用生体研究室
  • URL: http://biomech.web.nitech.ac.jp/
• [産業財産権] 筋ジストロフィー関連心筋症の治療又は予防剤 (2018)
  • 発明者名: 片野坂友紀, 成瀬恵治, 氏原嘉洋, 戸田達史, 金川基
  • 権利者名: 片野坂友紀, 成瀬恵治, 氏原嘉洋, 戸田達史, 金川基
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-044752
  • 出願年月日: 2018