ポリケチド類似化合物の翻訳合成による新規生物活性分子の創製

• 研究課題/領域番号: 17H04762
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物分子化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 25,220千円 (直接経費: 19,400千円、間接経費: 5,820千円); 2019年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2018年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2017年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: 翻訳合成 / ポリケチド / ペプチド / 擬天然物 / 生合成

研究成果の概要

強い生物活性を誇る天然物の一種として、多くのポリケチド－ペプチド複合分子が知られている。本提案では、ポリケチド様の炭素主鎖骨格を翻訳反応を用いて構築する新手法の確立を目指した。複数の異なるアプローチでポリケチド様の長炭素鎖を主鎖にもつペプチドの翻訳合成に取り組んだ結果、翻訳反応後に化学的に主鎖骨格の組換えを行う戦略により、既存法では合成不可能であった長炭素鎖を主鎖にもつペプチドを試験管内翻訳系で生産することに成功した。また、本手法により、モデル生物活性分子を実際に合成できることも実証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

試験管内翻訳合成法は、中分子薬剤候補の化合物ライブラリー構築と探索に近年活発に活用されている。本研究により試験管内翻訳合成で合成できる化合物のバリエーションを拡大させ、実際に生物活性分子を生産できることが実証されたことは、天然物様のポリケチド－ペプチド複合分子を活用した擬天然物創薬戦略の基盤となりえる。

研究成果

• [国際共同研究] Univ. of North Carolina at Chapel Hill(米国)
• [国際共同研究] Oxford Univ.(英国)
• [雑誌論文] Chemoenzymatic Posttranslational Modification Reactions for the Synthesis of Ψ[CH 2 NH]‐Containing Peptides (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Yasuharu、Kuroda Tomohiro、Huang Yichao、Ohta Risa、Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 59 号: 2 ページ: 684-688
  • DOI: 10.1002/anie.201910894
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploring the Post-translational Enzymology of PaaA by mRNA Display (2020)
  • 著者名/発表者名: Fleming, S. R., Himes, P. M., Ghodge, S. V., Goto, Y., Suga, H., Bowers, A. A.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 巻: 142 号: 11 ページ: 5024-5028
  • DOI: 10.1021/jacs.0c01576
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Improved Stability of siRNA-Loaded Lipid Nanoparticles Prepared with a PEG-Monoacyl Fatty Acid Facilitates Ligand-Mediated siRNA Delivery (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, Y., Mizumura, W., Ito, K., Iwasaki, K., Katoh, T., Goto, Y., Suga, H., Harashima, H.
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 17 号: 4 ページ: 1397-1404
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ribosomal Formation of Thioamide Bonds in Polypeptide Synthesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Maini Rumit、Kimura Hiroyuki、Takatsuji Ryo、Katoh Takayuki、Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 141 号: 51 ページ: 20004-20008
  • DOI: 10.1021/jacs.9b11097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meeting Peptides in Kyoto (2019)
  • 著者名/発表者名: Futaki, S., Matsuzaki, K., Goto, Y.
  • 雑誌名: Chembiochem 巻: 20 号: 16 ページ: 2015-2016
  • DOI: 10.1002/cbic.201900456
• [雑誌論文] Generation of non-standard macrocyclic peptides specifically binding TSC-22 homologous gene-1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tran STP, Hipolito CJ, Suzuki H, Xie R, Kim Tuyen HD, Dijke PT, Terasaka N, Goto Y, Suga H, Kato M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 516 号: 2 ページ: 445-450
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.06.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vitro Biosynthesis of Peptides Containing Exotic Azoline Analogues (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 21 号: 1-2 ページ: 84-87
  • DOI: 10.1002/cbic.201900521
  • 査読あり
• [雑誌論文] RiPP生合成経路の改変による天然物ペプチドの人工誘導体の合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 雑誌名: ペプチド創薬の最前線, シーエムシー出版 巻: N/A
• [雑誌論文] ケミカルバイオロジー2.0 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好大輔, 山東信介, 清中茂樹, 花岡健二郎, 後藤佑樹
  • 雑誌名: 現代化学 巻: 581 ページ: 18-23
• [雑誌論文] RiPP生合成経路の改変による人工ペプチド生産 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 佑樹、井上 澄香、菅 裕明
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 55 号: 7 ページ: 662-667
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.55.7_662
  • NAID: 130007671606
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
• [雑誌論文] Ribosomal Synthesis of Backbone-Cyclic Peptides Compatible with In Vitro Display. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takatsuji R, Shinbara K, Katoh T, Goto Y, Passioura T, Yajima R, Komatsu Y, Suga H.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc. 巻: 141 号: 6 ページ: 2279-2287
  • DOI: 10.1021/jacs.8b05327
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Flexizyme-Enabled Benchtop Biosynthesis of Thiopeptides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fleming SR, Bartges TE, Vinogradov AA, Kirkpatrick CL, Goto Y, Suga H, Hicks LM, Bowers AA.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc. 巻: 141 号: 2 ページ: 758-762
  • DOI: 10.1021/jacs.8b11521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 人工生合成系を活用した擬天然物創製戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 138 号: 1 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1248/yakushi.17-00186-3
  • NAID: 130006300866
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2018-01-01
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Engineering of RiPP pathways for the production of artificial peptides bearing various non-proteinogenic structures (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • 雑誌名: Current Opinion in Chemical Biology 巻: 46 ページ: 82-90
  • DOI: 10.1016/j.cbpa.2018.06.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Artificial <i>In Vitro</i> Biosynthesis Systems for the Development of Pseudo-Natural Products (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • 雑誌名: Bulletin of the Chemical Society of Japan 巻: 91 号: 3 ページ: 410-419
  • DOI: 10.1246/bcsj.20170379
  • NAID: 130006507065
  • ISSN: 0009-2673, 1348-0634
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-competitive cyclic peptides for targeting enzyme?substrate complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: McAllister T. E.、Yeh T.-L.、Abboud M. I.、Leung I. K. H.、Hookway E. S.、King O. N. F.、Bhushan B.、Williams S. T.、Hopkinson R. J.、M?nzel M.、Loik N. D.、Chowdhury R.、Oppermann U.、Claridge T. D. W.、Goto Y.、Suga H.、Schofield C. J.、Kawamura A.
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 9 号: 20 ページ: 4569-4578
  • DOI: 10.1039/c8sc00286j
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quality control by trans-editing factor prevents global mistranslation of non-protein amino acid α-aminobutyrate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Bacusmo JM, Kuzmishin AB, Cantara WA, Goto Y, Suga H, Musier-Forsyth K.
  • 雑誌名: RNA Biol. 巻: 15 号: 4-5 ページ: 576-585
  • DOI: 10.1080/15476286.2017.1353846
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Artificial Division of Codon Boxes for Expansion of the Amino Acid Repertoire of Ribosomal Polypeptide Synthesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwane Y, Katoh T, Goto Y, Suga H.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1728 ページ: 17-47
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7574-7_2
  • ISBN: 9781493975730, 9781493975747
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Highly selective inhibition of histone demethylases by de novo macrocyclic peptides. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawamura A, Mnzel M, Kojima T, Yapp C, Bhushan B, Goto Y, Tumber A, Katoh T, King ON, Passioura T, Walport LJ, Hatch SB, Madden S, Muller S, Brennan PE, Chowdhury R, Hopkinson RJ, Suga H, Schofield CJ.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 14773-14773
  • DOI: 10.1038/ncomms14773
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Conformational and chemical selection by a trans-acting editing domain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Danhart EM, Bakhtina M, Cantara WA, Kuzmishin AB, Ma X, Sanford BL, Vargas-Rodriguez O, Ko; M, Goto Y, Suga H, Nakanishi K, Micura R, Foster MP, Musier-Forsyth K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 33
  • DOI: 10.1073/pnas.1703925114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficient siRNA Delivery by Lipid Nanoparticles Modified with a Nonstandard Macrocyclic Peptide for EpCAM-Targeting. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Y, Mizumura W, Murata M, Hada T, Yamamoto S, Ito K, Iwasaki K, Katoh T, Goto Y, Takagi A, Kohara M, Suga H, Harashima H.
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 14 号: 10 ページ: 3290-3298
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00362
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Studies of Intramolecular O-to-N Acyl Transfer Reaction toward Production of Peptides Containing γ-Peptide Moieties (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Kuroda, Yuki Goto, and Hiroaki Suga
  • 雑誌名: Pep. Sci. 巻: 54
• [学会発表] One-pot saturation mutagenesis of substrate peptides of posttranslationally modifying enzymes (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Goto, Haruka Takeue, Yamato Komatsu, Alexander A. Vinogradov, Hiroaki Suga
  • 学会等名: 第56回ペプチド討論会
• [学会発表] ペプチド薬剤を作る人工生合成システム (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 第9回 CSJ化学フェスタ2019 究極の化学がここにある！～自然に学び自然に迫る触媒デザイン～
  • 招待講演
• [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物を創る (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 理研 Chemical Probe 第二回合同合宿セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物ペプチドを創る (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 第71回日本生物工学会大会 生合成工学における有用生体機能分子の次世代創製技術
  • 招待講演
• [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物ペプチドを創る (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 日本遺伝学会第91回大会 WS7 再構成系におけるゲノムの構築・複製・動態
  • 招待講演
• [学会発表] Artificial in vitro biosynthesis for elaboration of pseudo-natural peptides (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Goto
  • 学会等名: 10th RSC-CSJ Joint Symposium _ Chemistry for Complex Biological Systems _
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 化学的骨格変換反応による主鎖修飾ペプチドの翻訳合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 佑樹、黒田 知宏、堤見 遥、加藤 保治、菅 裕明
  • 学会等名: 第13回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] プレニル化擬天然ペプチドをつくる (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 細胞構成研究会2019
  • 招待講演
• [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物をつくる (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 第7回慶應有機化学若手シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] One-pot saturation mutagenesis of RiPP precursor peptides (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Goto
  • 学会等名: First International RiPPs Conference 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物をつくる (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 鹿児島大学理学部先端科学講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 中分子創薬を見据えた擬天然ペプチド開発戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 技術情報協会セミナー「環状ペプチドの探索法と構造・配座解析」
  • 招待講演
• [学会発表] 生合成系を改造して擬天然物を創る (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 東京工業大学LiHub 創薬技術革新G ワークショップ「創薬関連研究の最先端」
  • 招待講演
• [学会発表] 翻訳反応を改造して擬天然物をつくる (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 新潟大学UGCE連携教育研究センター第9回シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Development of tunable and selective protein modifiers based on macrocyclic peptides (2019)
  • 著者名/発表者名: Y Goto
  • 学会等名: 3rd ETH Zurich-UTokyo Strategic Partnership Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 共有結合を介して標的に結合する高選択性中分子化合物の汎用創製手法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 第21回生命化学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNAディスプレイ法によるペプチド修飾酵素基質の網羅的変異導入解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会物理、化学の力で生物を理解する」シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] In vitro biosynthesis system for peptides with diverse modified backbones (2018)
  • 著者名/発表者名: Y Goto
  • 学会等名: Asian Synthetic Biology Association 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of tunable and selective protein modifiers based on macrocyclic peptides (2018)
  • 著者名/発表者名: Y Goto
  • 学会等名: 4th International Conference on Circular Proteins and Peptides 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] mRNA ディスプレイ法によるペプチド修飾酵素基質の網羅的変異導入解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤 佑樹・竹植 悠・小松 大和・菅 裕明
  • 学会等名: 第12回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] 試験管内リデザイン生合成系で擬天然物を創る (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: 「細胞を創る」研究会 11.0
  • 招待講演
• [学会発表] 特殊ペプチドがもつ中分子創薬に向けたポテンシャル (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 佑樹、菅 裕明
  • 学会等名: 構造活性フォーラム2017
  • 招待講演
• [学会発表] Ribosomal synthesis of bicyclic peptides using artificial amino acids with tunable reactivities (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Goto、N. Ozawa、 H. Suga
  • 学会等名: american peptide symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 人工生合成系を活用した擬天然物の創製戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 佑樹
  • 学会等名: 環境微生物系学会合同大会2017微生物を使った「ものづくり」最前線～代謝物から酵素まで～
  • 招待講演
• [学会発表] Development of bioactive pseudo-natural peptides using artificial in vitro biosynthesis systems (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Goto
  • 学会等名: 1st China-Japan Joint Symposium on Natural Product Biosynthesis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 擬天然物の創製を指向した試験管内人工生合成系 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 佑樹
  • 学会等名: 北陸先端科学技術大学院大学 第11回マテリアルサイエンス系セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 人工生合成系を活用して擬天然物を創製する (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤佑樹
  • 学会等名: Conbio2017 疾患関連分子の認識技術の革新
  • 招待講演
• [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物を創る (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 佑樹
  • 学会等名: Waters ペプチド医薬品分析セミナー＠東京
  • 招待講演
• [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物を創る (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 佑樹
  • 学会等名: Waters ペプチド医薬品分析セミナー＠大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 調節可能な共有結合性阻害能を示す環状ペプチドの創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小澤 直也・後藤 佑樹・菅 裕明
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会 ケミカルバイオロジー研究加速のための生物活性分子の発見戦略
  • 招待講演
• [学会発表] 炭素主鎖骨格含有ペプチドを合成する翻訳後アシル転移反応の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田知宏、後藤佑樹、菅裕明
  • 学会等名: 第5回バイオ関連化学シンポジウム若手フォーラム
• [学会発表] 炭素主鎖骨格含有ペプチドを合成する翻訳後アシル転移反応の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田知宏、後藤佑樹、菅裕明
  • 学会等名: 第11回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] In vitro synthesis of peptides containing carbon-backbone via post-translational acyl transfer reaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Kuroda, Yuki Goto, and Hiroaki Suga
  • 学会等名: 第54回ペプチド討論会
• [産業財産権] 化合物ライブラリー及び化合物ライブラリーの製造方法 (2018)
  • 発明者名: 菅 裕明,後藤 佑樹,尾仲 宏康,ヴィノグラドフ アレクサンダー
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] ペプチドライブラリーの製造方法 (2018)
  • 発明者名: 菅 裕明,後藤 佑樹,阿部 郁朗,岡田 正弘,井上 澄香
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018