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核酸-タンパク質複合体形成に最適化した毒性のない核酸医薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17H04886
研究種目

若手研究(A)

配分区分補助金
研究分野 生体関連化学
研究機関東京工業大学

研究代表者

正木 慶昭  東京工業大学, 生命理工学院, 助教 (00578544)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円)
2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2018年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2017年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
キーワード核酸医薬 / 化学修飾核酸 / アンチセンス核酸 / RNaseH / オフターゲット効果 / 核酸化学 / RNase H / DNA / RNA / アンチセンス / 有機合成 / 分子動力学計算 / 修飾核酸
研究成果の概要

核酸-タンパク質複合体形成に最適化した化学修飾の開発により、RNaseH依存型アンチセンス核酸のオフターゲット効果を抑制する方法論の構築を行った。X線結晶構造解析で見られた構造を初期構造に分子動力学計算によって複合体形成における構造的特徴を抽出し、複合体形成に適した構造に固定化する化学修飾を設計、合成した。再構成系でRNaseHの複合体形成位置を確認したところ、予期した通り、複合体形成の制御に成功した。またトランスクリプトーム解析より、オフターゲット遺伝子の数の抑制を確認、細胞生存率の向上がみられた。本成果により、安全性の高い核酸医薬品の開発に新たな方法論を提唱することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

核酸医薬品は、従来は治療することのできなかった疾患に対し、治療法を開発することができる新たな医薬品の形態です。非常に効果的な方法論である一方、予期せぬ標的外遺伝子の作用は安全性上の懸念となり、核酸医薬品の迅速な開発を妨げてきました。本研究では核酸医薬品の安全性上の懸念の解決を目指し、核酸医薬品の一種であるRNaseH依存型アンチセンス核酸において、原理的に安全性が向上する方法論を提唱しました。本成果は、核酸医薬品の今後の迅速な開発に貢献することが期待されます。

報告書

(4件)
  • 2020 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 5件、 招待講演 2件) 図書 (1件) 産業財産権 (3件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] Modification of oligonucleotides with weak basic residues via the 2′-O-carbamoylethyl linker for improving nuclease resistance without loss of duplex stability and antisense activity2019

    • 著者名/発表者名
      Masaki Yoshiaki、Yamamoto Keishi、Yoshida Keita、Maruyama Atsuya、Tomori Takahito、Iriyama Yusuke、Nakajima Hiroyuki、Kanaki Tatsuro、Seio Kohji
    • 雑誌名

      Organic & Biomolecular Chemistry

      巻: 17 号: 19 ページ: 4835-4842

    • DOI

      10.1039/c9ob00668k

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of 2'-O-(N-methylcarbamoylethyl) 5-methyl-2-thiouridine and its application to splice-switching oligonucleotides.2019

    • 著者名/発表者名
      Masaki Y, Yamamoto K, Inde T, Yoshida K, Maruyama A, Nagata T, Tanihata J, Takeda S, Sekine M, Seio K
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem Lett

      巻: 29 号: 2 ページ: 60-163

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2018.12.005

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tolerance of N2-heteroaryl modifications on guanine bases in a DNA G-quadruplex2019

    • 著者名/発表者名
      Masaki Yoshiaki、Inde Takeshi、Maruyama Atsuya、Seio Kohji
    • 雑誌名

      Organic & Biomolecular Chemistry

      巻: 17 号: 4 ページ: 859-866

    • DOI

      10.1039/c8ob03100b

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of and triplex formation in oligonucleotides containing 2’-deoxy-6-thioxanthosine2018

    • 著者名/発表者名
      akeshi Inde, Shuhei Nishizawa, Yuusaku Hattori, Takashi Kanamori, Hideya Yuasa, Kohji Seio, Mitsuo Sekine, Akihiro Ohkubo
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 26 号: 13 ページ: 3785-3790

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2018.06.004

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Application of 2′-O-(2-N-Methylcarbamoylethyl) Nucleotides in RNase H-Dependent Antisense Oligonucleotides2018

    • 著者名/発表者名
      Masaki Yoshiaki、Iriyama Yusuke、Nakajima Hiroyuki、Kuroda Yusuke、Kanaki Tatsuro、Furukawa Satoshi、Sekine Mitsuo、Seio Kohji
    • 雑誌名

      Nucleic Acid Therapeutics

      巻: 28 号: 5 ページ: 307-311

    • DOI

      10.1089/nat.2018.0738

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 化学修飾によるアンチセンス核酸の RNaseH依存オフターゲット効果の抑制2019

    • 著者名/発表者名
      正木 慶昭,井上 敦,入山 友輔,金木 達朗,中嶋 宏之,清尾 康志
    • 学会等名
      第13回バイオ関連化学シンポジウム2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Synthesis and properties of 2'-O-modified oligonucleotides having carbamoylethyl linker2019

    • 著者名/発表者名
      Masaki, Y.; Yamamoto, K.; Yoshida, Y.; Maruyama, A.; Tomori, T.; Iriyama, Y.; Nakajima, H.; Kanaki, T.; Seio, K.
    • 学会等名
      日本核酸医薬学会 第5回年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] (4)Tolerance of N2-heteroaryl modifications on guanine bases in G-quadruplex structure2019

    • 著者名/発表者名
      Masaki, Y.; Inde, T.; Maruyama, A.; Seio, K.
    • 学会等名
      CISNAC 2019日本核酸化学会設立記念国際シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 2',3'-糖部架橋型アラビノフラノシルチミン誘導体の効率的な合成研究2019

    • 著者名/発表者名
      井上敦, 正木慶昭, 清尾康志
    • 学会等名
      日本化学会 第99春季年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Application of 2´-O-carbamoylethyl-type modifications in antisense oligonucleotide2018

    • 著者名/発表者名
      Masaki, Y.; Yamamoto, K.; Yoshida, K.; Iriyama, Y.; Nakajima, H.; Kanaki, T.; Tomori, T.; Seio, K.
    • 学会等名
      The 14th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis of oligodeoxyribonucleotides containing N2-heteroarylguanine residues and their properties in G-quadruplex structures2018

    • 著者名/発表者名
      Masaki, Y.; Inde, T.; Maruyama, A.; Seio, Kohji
    • 学会等名
      XXIII International Roundtable on Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] RNaseH依存型アンチセンス核酸への応用に向けた化学修飾核酸の開発2018

    • 著者名/発表者名
      正木 慶昭, 井上 敦, 入山 友輔, 金木 達朗, 中嶋 宏之, 清尾 康志
    • 学会等名
      日本核酸医薬学会 第4回年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 2',3'-糖部架橋型化学修飾核酸の合成2018

    • 著者名/発表者名
      井上敦, 正木慶昭, 清尾康志
    • 学会等名
      日本化学会第98回春季年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 糖部修飾オリゴヌクレオチドの変形能解析と二重鎖融解温度の関係2017

    • 著者名/発表者名
      正木 慶昭, 宮坂 隆太, 山本 恵士, 吉田 圭汰, 関根 光雄, 清尾 康志
    • 学会等名
      日本核酸医薬学会 第3回年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 2’-水酸基にカルバモイルエチル型修飾を有する人工核酸を用いたアンチセンス核酸の開発2017

    • 著者名/発表者名
      清尾康志, 正木慶昭, 山本恵士, 印出健志, 入山友輔, 中島宏之, 金木達朗, 黒田雄介, 古川賢, 谷端 淳, 永田哲也, 武田伸一, 関根 光雄
    • 学会等名
      日本核酸医薬学会 第3回年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Relationship between deformability of sugar-modified RNA duplexes and their melting temperatures2017

    • 著者名/発表者名
      Masaki, Y.; Sekine, M.; Seio, K.
    • 学会等名
      13th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [図書] Synthesis of Therapeutic Oligonucleotides (38.Effects of 2´-O-Modifications on RNA Duplex Stability)2018

    • 著者名/発表者名
      Masaki, Y.; Ohkubo, A.; Seio, K.; Sekine, M. (Obika, S. Sekine, M. eds)
    • 総ページ数
      284
    • 出版者
      Springer Singapore
    • ISBN
      9789811319112
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [産業財産権] 毒性が低減されたアンチセンスオリゴヌクレオチド2019

    • 発明者名
      正木慶昭 清尾康志 井上敦 入山友輔 金木達朗 中嶋宏之
    • 権利者名
      正木慶昭 清尾康志 井上敦 入山友輔 金木達朗 中嶋宏之
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 毒性が低減されたアンチセンスオリゴヌクレオチド2019

    • 発明者名
      正木慶昭 他5名
    • 権利者名
      正木慶昭 他5名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 毒性が低減されたアンチセンスオリゴヌクレオチド2018

    • 発明者名
      正木慶昭 清尾康志 井上敦 入山友輔 金木達朗 中嶋宏之
    • 権利者名
      正木慶昭 清尾康志 井上敦 入山友輔 金木達朗 中嶋宏之
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-052578
    • 出願年月日
      2018
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2022-01-27  

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