小胞体・ミトコンドリア膜間領域の破綻に基づくALS病態の統合的理解

• 研究課題/領域番号: 17H04986
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 渡邊 征爾 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (70633577)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 21,060千円 (直接経費: 16,200千円、間接経費: 4,860千円); 2020年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: 小胞体・ミトコンドリア膜間領域 / σ1受容体 / TANK結合キナーゼ1 / 筋萎縮性側索硬化症 / TBK1 / ミトコンドリア・小胞体膜間領域 / TDP-43 / SOD1 / FUS

研究成果の概要

本研究では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）において、小胞体とミトコンドリア間の膜接触領域（小胞体・ミトコンドリア膜間領域; MAM）の破綻が普遍的な病態であるという仮説の検証を行った。我々はMAMtrackerと名付けた新規のレポーター分子を作製し、多くのALS原因遺伝子によってMAMが破綻することを明らかにした。さらに、MAMの破綻によって、ALSの原因遺伝子産物でもあるTANK結合キナーゼ1（TBK1）の活性が著しく低下し、その原因はストレス依存的なMAM特異的ユビキチン化が障害されるためであることを明らかにした。本研究は、今後MAMを標的としたALS治療法開発の基盤となると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はこれまでにMAMの破綻がSOD1またはσ1受容体の変異に伴うALSで共通した病態であることを明らかにした。本研究では、これら以外のALS原因遺伝子によってもMAMの破綻が引き起こされることを明らかにし、MAMの破綻がALSにおいて普遍的な病態であることが示唆された。特にTBK1活性化へのMAMの関与はMAMの新規機能として興味深く、今後のALS治療における重要な標的機序となることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] リバプール大学(英国)
• [雑誌論文] Microglial gene signature reveals loss of homeostatic microglia associated with neurodegeneration of Alzheimer’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sobue Akira、Komine Okiru、Hara Yuichiro、Endo Fumito、Mizoguchi Hiroyuki、Watanabe Seiji、Murayama Shigeo、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 111111-111111
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01099-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel reporters of mitochondria‐associated membranes (MAM), MAMtrackers, demonstrate MAM disruption as a common pathological feature in amyotrophic lateral sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai Shohei、Watanabe Seiji、Komine Okiru、Sobue Akira、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 7
  • DOI: 10.1096/fj.202100137r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Selenium-based compounds with therapeutic potential for SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Amporndanai Kangsa、Rogers Michael、Watanabe Seiji、Yamanaka Koji、O'Neill Paul M.、Hasnain S. Samar
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 59 ページ: 102980-102980
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102980
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aggresome formation and liquid?liquid phase separation independently induce cytoplasmic aggregation of TAR DNA-binding protein 43 (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Seiji、Inami Hidekazu、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Sakai Shohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 号: 10 ページ: 909-909
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03116-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ALS-linked TDP-43M337V knock-in mice exhibit splicing deregulation without neurodegeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Seiji、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Komine Okiru、Sobue Akira、Endo Fumito、Takahashi Eiki、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1186/s13041-020-0550-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice deficient in the C-terminal domain of TAR DNA-binding protein 43 develop age-dependent motor dysfunction associated with impaired Notch1?Akt signaling pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishino Kohei、Watanabe Seiji、Shijie Jin、Murata Yuri、Oiwa Kotaro、Komine Okiru、Endo Fumito、Tsuiji Hitomi、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Mishra Amit、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 118-118
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0776-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A copper-deficient form of mutant cu/Zn-superoxide dismutase as an early pathological species in amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokuda Eiichi、Nomura Takao、Ohara Shinji、Watanabe Seiji、Yamanaka Koji、Morisaki Yuta、Misawa Hidemi、Furukawa Yoshiaki
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2119-2130
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2130-2146
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracerebroventricular administration of Cystatin C ameliorates disease in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Seiji、Komine Okiru、Endo Fumito、Wakasugi Keisuke、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 145 号: 1 ページ: 80-89
  • DOI: 10.1111/jnc.14285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDP-43 accelerates age-dependent degeneration of interneurons (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji Hitomi、Inoue Ikuyo、Takeuchi Mari、Furuya Asako、Yamakage Yuko、Watanabe Seiji、Koike Masato、Hattori Mitsuharu、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 14972-14972
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14966-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chimeric ZHHH neuroglobin acts as a cell membrane-penetrating inducer of neurite outgrowth (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomu、Onozuka Wataru、Watanabe Seiji、Wakasugi Keisuke
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7 号: 9 ページ: 1338-1349
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アグリソーム形成と液-液相分離は独立してTDP-43擬集体の形成を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾、稲見英和、大岩康太郎、酒井昭平、山中宏二
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Oligodendrocyte-specific overexpression of TDP-43 induces motor dysfunction in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi M, Watanabe S, Yamanaka K
  • 学会等名: PACTALS 2021 NAGOYA
  • 国際学会
• [学会発表] Knocking-in the ALS-linked TDP-43M337V mutation in mice induces splicing deregulation without neurodegeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Oiwa K, Komine O, Sobue A, Yamanaka K
  • 学会等名: PACTALS 2021 NAGOYA
  • 国際学会
• [学会発表] Novel reporters of mitochondria-associated membrane (MAM) demonstrate MAM disruption as a common pathological feature in inherited ALS. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Watanabe S, Yamanaka K
  • 学会等名: PACTALS 2021 NAGOYA
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a key amino acid residue involved in the species-specific aggregation of canine SOD1 with E40K mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Watanabe S, Yamanaka K
  • 学会等名: PACTALS 2021 NAGOYA
  • 国際学会
• [学会発表] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in ALS. (2021)
  • 著者名/発表者名: 大岩康太郎、渡邊征爾、井口洋平、勝野雅央、山中宏二
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] スプライソソームの形成異常がTDP-43の単量体化に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾、木下裕香子、大岩康太郎、山中宏二
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] マウスにおけるオリゴデンドロサイト特異的TDP-43過剰発現は運動機能障害を惹起する (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀内麻衣、渡邊征爾、山中宏二
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] 小胞体・ミトコンドリア接触領域（MAM）の新規レポーターは、MAMの破綻がALSにおける共通の病態的特徴であることを示す (2021)
  • 著者名/発表者名: 酒井昭平、渡邊征爾、山中宏二.
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] E40K変異による種特異的イヌSOD1タンパク凝集メカニズムの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本慶、渡邊征爾、小峯起、祖父江顕、神志那弘明、山中宏二.
  • 学会等名: 第164回日本獣医学会学術集会生理学・生化学分科会
• [学会発表] ミトコンドリア・小胞体接触領域においてσ1受容体はATAD3Aの異常な多量体化を抑制する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾、山中宏二
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
• [学会発表] E40K変異イヌSOD1タンパク質の種特異的凝集に重要なアミノ酸残基の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本慶、渡邊征爾、小峯起、祖父江顕、神志那弘明、山中宏二.
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
• [学会発表] ALS関連変異TDP-43(M337V)ノックインマウスは運動神経変性を伴わないスプライシング異常を生じる (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾、大岩康太郎、小峯起、祖父江顕、山中宏二
  • 学会等名: 第43回 日本神経科学大会
• [学会発表] Multimerization of TDP-43 plays a key role in determination of its subcellular localization. (2020)
  • 著者名/発表者名: 大岩康太郎、渡邊征爾、祖父江顕、小峯起、勝野雅央、山中宏二
  • 学会等名: 第61回 日本神経学会学術集会
• [学会発表] 家族性ALS/FTLD原因遺伝子によって引き起こされるTDP-43の凝集は2つの異なる経路によって生じる (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾、大岩康太郎、山中宏二
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] TDP-43の多量体化が、その細胞内局在の決定に重要である (2019)
  • 著者名/発表者名: 大岩康太郎、渡邊征爾、祖父江 顕、小峯 起 、勝野雅央、山中宏二
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] TDP-43 mutant lacking its C-terminal domain induces age-dependent motor dysfunction in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Nishino K, Murata Y, Oiwa K, Yamanaka K
  • 学会等名: 30th International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of mitochondria-associated membranes in amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S
  • 学会等名: Japan-UK Neuroscience Symposium 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Mice deficient of C-terminal domain of TDP-43 develop age-dependent motor dysfunction via Notch1-Akt signaling pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Nishino K, Matsuoka Y, Jin S, Komine O, Endo F, Tsuiji H, Sakimura K, Mishra A, Yamanaka K.
  • 学会等名: 5th RNA Metabolism in Neurological Disease Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Innate immune adaptor TRIF confers neuroprotection in ALS mice by eliminating abnormal astrocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine O, Yamashita H, Fujimori-Tonou N, Koike M, Jin S, Moriwaki Y, Endo F, Watanabe S, Uematsu S, Akira S, Uchiyama Y, Takahashi R, Misawa H, Yamanaka K
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Intracerebroventricular administration of cystatin C extended the survival time of SOD1G93A mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Komine O, Endo F, Wakasugi K, Yamanaka K
  • 学会等名: the29th International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] TDP-43C末端ドメイン欠損変異体はNotch1-Akt1シグナル経路を介して加齢依存的な運動障害を引き起こす. (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾、西野晃平、松岡由理、金 世杰、小峯 起、遠藤史人、築地仁美、﨑村健司、山中宏二
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] ALS共通病態としての小胞体・ミトコンドリア膜間領域（MAM）破綻の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学会大会 合同年会
• [学会発表] Screening of familial ALS/FTLD causative genes identifies mechanism of TDP43 aggregation in cultured neuronal cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inami H, Watanabe S, Yamanaka K.
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学会大会 合同年会
• [学会発表] Mice Heterozygously lacking C-terminal domain of TDP-43 show age-dependent motor dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino K, Watanabe S, Endo F, Yamanaka K
  • 学会等名: 第23回世界神経学会議
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体・ミトコンドリア膜間領域は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の新規治療標的である (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾，小峯起，遠藤史人，山中宏二
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるシスタチンCの神経保護効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾，小峯起，遠藤史人，山中宏二
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] ニューログロビンがもつ神経突起伸長能の作用機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋望，小野塚渉，渡邊征爾，若杉桂輔
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考] News release from Univ Liverpool
  • URL: https://news.liverpool.ac.uk/2020/09/01/scientists-identify-promising-new-als-drug-candidates/